突破性初探，阿帕替尼显著延长后线治疗广泛期SCLC患者“生命线”

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的重要组成部分，约占肺癌总体人群的15%-20%。由于缺乏有效的早期发现手段，60％–70％的SCLC患者在诊断时即已是晚期，发生了局部和远处转移。数据显示，未经治疗的广泛期SCLC患者5年生存率不足7％，中位生存期仅为2-4个月。尽管患者对一线联合化疗方案的治疗敏感，但多数患者会复发，且对后续治疗相对耐药。而在二线化疗失败后，广泛期SCLC患者的后线治疗选择有限。

血管生成是肿瘤生长重要的“生命线”，自上世纪70年代抗肿瘤血管生成理论取得重大突破，抗血管生成的抗体以及针对血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为肿瘤治疗的重要手段。阿帕替尼是首个上市的我国自主研发的口服抗血管生成小分子TKI，上市以来其多方位、多领域的探索从未止步。在SCLC治疗领域中，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队率先开展的一项前瞻性研究结果显示，阿帕替尼单药治疗可为二线及二线以上化疗失败后的广泛期SCLC患者带来显著的生存获益，为临床实践带来了有益的启示，研究论文正式发表于《肿瘤学家》杂志[The Oncologist 2020;25:1–10]

为了让领域内的专家学者更好地了解我国广泛期SCLC的治疗现状与进展，以及阿帕替尼此项前瞻性研究对于临床实践的意义，本报特邀这项研究论文的通讯作者石远凯教授对其进行深入介绍与解读。

Q1：广泛期SCLC具有何种特点？目前临床后线治疗现状如何？

石远凯教授：由于SCLC早期症状不典型，且缺乏有效的早期发现手段，大部分患者在就诊时即已是晚期，因此，在临床实践中，广泛期患者占SCLC总体人群的绝大多数。

对于广泛期SCLC患者，在过去30年中，含铂双药化疗是标准的一线治疗选择，虽然有几种化疗方案可选，但总体上这些一线治疗方案疗效相似，缺乏本质上的突破。如何提高治疗效果、改善患者预后，成为肺癌领域最为关注的问题之一。但一直以来，这一领域进展非常缓慢，特别是一线治疗未达到完全缓解，或缓解后再复发的患者，缺乏有效的药物治疗选择，治疗效果非常差。

近年来，随着抗血管生成及免疫治疗的问世，研究者对这些疗法在SCLC中的应用进行了有意义的探索，相关研究均在紧锣密鼓地进行当中，并取得了一些非常重要的进展，如免疫治疗在SCLC的一线及三线治疗中均有斩获。

在我国，SCLC治疗的探索也在不停地进行之中。抗血管生成治疗是非常值得关注的领域，我国研究者在这一方面做了不少工作，其中即包括了阿帕替尼在SCLC患者中应用的探索。

阿帕替尼是一种口服的多靶点抗血管生成小分子TKI，于2014年获得原CFDA即现在的NMPA批准上市。上市后，阿帕替尼进行了大量上市后临床研究，其中即包括了SCLC。一项回顾性分析结果显示，阿帕替尼（500 mg）用于二线或三线化疗失败后广泛期SCLC的治疗，在11例可进行疗效和安全性评价的患者中，9例患者获得了客观缓解，疾病控制率为81.8％（9/11）。这为晚期SCLC患者的后线用药选择带来了新的希望。

Q2：据了解，由您牵头开展的阿帕替尼治疗二线及二线以上化疗失败后广泛期SCLC的前瞻性研究取得了重要进展，请您介绍下这一研究的背景及主要成果。

石远凯教授：晚期SCLC一线治疗后难治或复发的患者，其后续治疗选择有限，且效果差强人意。对此，需要临床医生去探索更多的治疗途径，为患者提供新的治疗选择。我们团队对阿帕替尼在这一患者人群中的探索，其实也是源自于一次偶然。

当时，我在出门诊时收治了一位年轻的SCLC患者，这是一位接受过一线和二线化疗后复发的患者，这位患者如继续进行三线化疗，一方面是获益的可能性有限，另一方面是其身体条件不一定能够耐受接下来的化疗，如果不治疗又非常可惜。经与患者沟通并且征得患者同意后，我们尝试给患者应用阿帕替尼500 mg每天一次口服治疗。患者服用阿帕替尼一个月后复查，颈部转移淋巴结明显缩小。

基于这位患者治疗的成功，我们团队即开展了这项由研究者发起的阿帕替尼治治疗二线及二线以上化疗失败的广泛期SCLC的前瞻性研究。这项研究在2016年11月至2018年8月期间，共纳入了22例二线及二线以上化疗失败的广泛期SCLC患者，接受阿帕替尼单药（500 mg，po, qd，每4周为一个治疗周期）治疗，直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性为止。主要研究终点为疾病无进展生存（PFS），次要研究终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AEs）。研究结果显示，在22例患者中，3例（13.6%）患者获得部分缓解，18例（81.8%）疾病稳定，另有1例（4.5%）患者疾病进展。阿帕替尼治疗的mPFS为5.4个月、mOS为10.0个月；ORR为13.6%、DCR为95.5%（图2）。在安全性方面，仅在3例患者中观察到III级不良反应，其中高血压患者1例、蛋白尿2例。

Q3：阿帕替尼本项研究对于临床实践的意义表现在哪些方面？

石远凯教授：在临床实践中，对于经过二线以上治疗的患者，临床治疗选择有限，且患者身体的整体状态可能欠佳，对后线化疗的耐受性不理想。而这项研究结果显示，这些患者应用阿帕替尼单药即可获得5.4个月的PFS和10个月的OS，同时安全可控，且口服应用更方便，这对于患者来说，无疑是一个好的选择。因此，可以说这一研究的开展为既往无三线及以上标准治疗方案的晚期SCLC患者，提供了一个可供临床借鉴的治疗方案，增加了在SCLC三线及以上治疗的患者中应用阿帕替尼的临床证据。虽然目前阿帕替尼还没获得国家正式批准的相关适应证，但该研究结果证实了这一国产创新药物在晚期SCLC三线及以上治疗中的有效性和安全性，开阔了临床视野，为此类患者治疗方案的制定增加了一个新的考虑方向。

此外，我们团队开展的这项阿帕替尼研究是我国口服抗血管生成小分子TKI在SCLC治疗领域进行的较早的研究，研究开始时没有可借鉴的经验，包括其他同类药物，均没有公布的研究结果。

小结

医学的发展进步离不开领域内专家学者对未知的探索，也离不开每位医者对临床困境的突破。正是石远凯教授团队基于对临床治疗难点的重视，在研究探索中不断取得突破，才能将新的治疗希望带给更多深受肿瘤折磨的患者。据了解，石远凯教授团队开展的阿帕替尼用于二线及以上化疗失败后广泛期SCLC患者的项研究成果不仅发表于2020年的《肿瘤学家》杂志，还在2017年世界肺癌大会及2018美国ASCO年会上进行了壁报展示，成功将国药带出国门，让全球的专家学者看到国药及中国研究者对推进领域进展所做出的努力与贡献。