恶性黑色素瘤市场格局，从三个维度分析了恶性黑色素瘤市场

恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的肿瘤，恶性程度高，是第三常见的皮肤癌，被认为是皮肤癌死亡的主要原因。局部和远端转移性黑色素瘤(分别是III期和IV预后不同，但通常很差，III5年生存率为13%~69%，IV期低至6%。

随着免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，晚期黑色素瘤患者的生存期显著延长。未来，基于免疫检查点抑制剂的治疗模式将逐步改善恶性黑色素瘤患者的生存。

4月27日，Nature Reviews Drug Discovery本文从当前治疗、新兴治疗和市场指标三个维度分析了恶性黑色素瘤市场：免疫检查点将继续占据主导地位，联合治疗将逐渐增加。

当前疗法

在过去的10年里，针对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、小分子BRAF和MEK包括这些药物在内的抑制剂和联合方案创新了恶性黑色素瘤的治疗。

约40%~50恶性黑色素瘤患者中%表达BRAFV600激活突变BRAF/MEK抑制剂联合疗法已被批准用于治疗BRAFV600不可切除或转移性黑色素瘤患者突变阳性。它们是：维莫非尼+考比替尼（Zelboraf+Cotellic；罗氏/尼+曲美替尼（Tafinlar+Mekinist；恩可非尼)；+比尼替尼（Braftovi+Mektovi；与单剂相比BRAF优先使用抑制剂。达拉非尼+曲美替尼也被批准用于曲美替尼BRAFV600突变阳性淋巴结受累患者(局部晚期或局部晚期)III期病)完全切除后的辅助治疗。这是唯一被批准用作辅助治疗的治疗方法BRAF/MEK抑制剂组合。

PD-1纳武利尤单抗抑制剂（Opdivo；百时美施贵宝)和帕博利珠单抗（Keytruda；默沙东)在各种癌症治疗模式中确立了坚实的地位。其适应症标签广泛，涵盖不可切除的转移性癌症治疗，以及淋巴结受累并完全切除的患者的辅助治疗。2021年12月，FDA帕博利珠单抗的标签范围进一步扩大，将完全切除疾病复发风险高的标签范围IIB-C纳武利特单抗在同一条件下进行III临床试验。

阻断双重免疫检查点，如PD-1纳武利特单抗和 抑制剂CTLA-4 伊匹木单抗抑制剂（Yervoy；百时美施贵宝)也被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。这种联合法显示了前所未有的6年中位总生存期（OS），十年前的生存期只有六九个月。2022年3月，FDA批准靶向LAG-3和PD-1的新型first-in-class免疫检查点抑制剂组合Opdualag(百时美施贵宝)是纳武利尤单抗+relatlimab用于治疗不可切除的转移性恶性黑色素瘤的固定剂量组合。III期试验RELATIVITY-047中，与纳武利尤单抗单药疗法相比，该联合疗法的中位无进展生存期（PFS）它增加了一倍多，并显示出与纳武利尤单抗相似的安全性。Opdualag也在被评估III-IV黑色素瘤完全切除后的辅助治疗（RELATIVITY-098）。

包含PD-L1阿替利珠单抗抑制剂（Tecentriq；罗氏/基因泰克/日本中外制药)BRAF维莫非尼和抑制剂MEK抑制剂考比替尼的三联疗法是晚期BRAFV600阳性突变患者提供了另一种一线治疗方案。尽管三联疗法中位PFS与响应持续时间比BRAF/MEK二联疗法较长，但缺乏成熟OS数据毒性更高。另一个原因PD-1抑制剂(帕博利珠单抗)和BRAF/MEK由抑制剂(恩可非尼/ 比尼替尼)组成的三联疗法正在进行中III期 STARBOARD被评为晚期黑色素瘤的一线治疗。

Talimogene laherparepvec（Imlygic；安进)是一种具有持久抗肿瘤活性的局部溶瘤病毒病变治疗。批准用于治疗第一次手术后皮肤、皮下、淋巴结病变不可切除的复发患者。

新兴疗法

研究管道中恶性黑色素瘤主要包括现有疗法(如PD-1抑制剂)和新疗法的组合疗法。详见下表。

表1 | 一些皮肤恶性黑色素瘤的研究和治疗

注：HDAC=histone deacetylase; IDO=indoleamine 2，3-dioxygenase; TLR9=toll-like receptor 9 (来源:来源:Nature Reviews Drug Discovery）

仑伐替尼（Lenvima；Eisai）它是一种酪氨酸激酶抑制剂，与帕博利珠单抗结合在一起III期试验（LEAP-003）被研究为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。该疗法仍在进行中LEAP-004 II在期试验中，被评估用于接受抗性PD-1/PD-L1治疗后进展的患者中位OS为14个月。

去乙酰化酶组蛋白（HDAC）抑制剂HBI-8000，即西达本胺（Hiyasta；HUYABIO）联合纳武利尤单抗口服疗法正在进行中III晚期恶性黑色素瘤患者未接受免疫检查点抑制治疗的临床试验。西达本胺是深圳微芯生物独立开发的具有全新化学结构和全球专利授权的亚型选择性HDAC2014年12月，抑制剂在中国被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。

处于III临床试验阶段还有两种病灶内疗法。TLR9激动剂vidutolimod（Checkmate Pharmaceuticals），它以生物病毒样颗粒的形式交付，可以激活先天性免疫系统。该药物被研究与纳武利尤单抗联合使用，作为晚期黑色素瘤的一线治疗药物（CMP-001-011），并已获得FDA快速通道资格。daromun（Nidlegy，Philogen），包括双免疫细胞因子在内的双免疫细胞因子组合L19-IL2（darleukin）和L19-TNF（fibromum），靶向纤连蛋白EDB结构域。Daromun正在被评估IIIB–C新的辅助治疗期黑色素瘤。

一些治疗性疫苗也在进行恶性黑色素瘤的临床试验PD-1共同使用抑制剂进行评估。最领先的是IO102-IO103（IO Biotech），以肽为目标的2，3-dioxygenase（IDO）和PD-L1。在III期试验IOB-013/KN-D18中，IO102-IO103联合帕博利珠单抗被评为未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤一线疗法。其他治疗性疫苗是基于mRNA是的，正在进行中II期试验。BNT111（BioNTech）四种由一组固定mRNA目前正在评估编码的肿瘤相关抗原cemiplimab (Libtayo; 赛诺菲/再生元)联合治疗 PD-1黑色素瘤复发或难治性不能切除或转移。BioNTech另一种基于基因泰克的合作mRNA恶性黑色素瘤候选疫苗BNT122（autogene cevumeran），患者特异性治疗的新抗原。Moderna与默沙东还联合开发了基于新抗原特异性的新抗原特异性mRNA的个性化疫苗mRNA-4157，与帕博利珠单抗联合使用。

不可切除或转移性恶性黑色素瘤仍处于早期临床开发阶段。Lifileucel（Iovance Biotherapeutics）和ITIL-168（Instal Bio）淋巴浸润在自体肿瘤中（TIL）细胞疗法正在多队列中II研究期试验。Lifileucel在两个测试中，接受了PD-1治疗病人的试验（C-144-01）而不接受PD-1治疗病人的试验，包括与帕博利珠单抗联用的评估（IOV-COM-202）。Lifileucel基于C-144-01获得了测试数据FDA再生医学先进疗法资格认定。ITIL-168在接受过PD-1对单药疗法治疗的患者进行评估 (DELTA-1)，并获得FDA孤儿药认证。

诺华正在开发靶向PD-1和LAG-3联合疗法，即spartalizumab+LAG525。其正处于II期试验PLATforM不可切除或转移性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

Tebentafusp（Kimmtrak；Immunocore）是一种靶向gp100并与CD3抗体片段的双特异性可溶性高亲和力T细胞受体（TCR）疗法 。在恶性黑色素瘤的Ib/II在期试验中，药物与阿斯利康PD-L1利尤单抗的抑制剂度（Imfinzi）和/或CTLA-4西木单抗联用抑制剂。Tebentafusp2022年1月成为第一个FDA批准治疗葡萄膜黑色素瘤TCR疗法。

市场指标

20212000年，恶性黑色素瘤疗法在主要市场的销售额为47亿美元，其中大部分（72%）由免疫检查点抑制剂持有：纳武利尤单抗（14亿美元）、帕博利珠单抗（13亿美元）和伊匹木单抗（7.31亿美元)。鉴于批准治疗的增加(包括标签扩展)和新药的批准，恶性黑色素瘤市场预计每年增长5%，到2030年将达到72亿美元(下图)。

图1 | 皮肤恶性黑色素瘤主要治疗市场估算销售额(按药品类别)。2021年(左)和2030年(右)，美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本的销售额。

预计2021年至2030年，检验点抑制剂将继续占据主导地位，到2030年将占据74%的市场份额。最近批准的抗性LAG-3/PD-1联合疗法Opdualag帕博利珠单抗(13亿美元)和纳武利尤单抗(12亿美元)有望成为最畅销的疗法。Opdualag无长期OS但它与纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗效可观(仅PFS而且副作用较小会促进疗法的使用，从而促进销售。

2021年至2030年，恶性黑色素瘤市场联合疗法将逐步增加。预计到2030年，联合疗法将占58%左右(42亿美元)。BRAF/MEK预计抑制剂组合将占总市场的15%；恩可非尼+2030年，比尼替尼将成为商业上最成功的BRAF/MEK疗法（7.06含有PD-1/PD-L1和BRAF/MEK由于其毒性高、成本高、与其他组合疗法竞争激烈，抑制剂三联疗法预计将难以获得市场份额。

2021到2030年，其他值得关注的入市玩家包括first-in-class的TIL疗法lifileucel，预计2030年将获得5.09收入1亿美元。HDAC抑制剂HBI-8000以肽为基础的疫苗IO102-IO103预计市场影响较小，每种疫苗收益不到1亿美元，主要是由于早期联合治疗的竞争。

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