国内创新药的国际化发展方式是什么？

当国内创新药品没有国际市场销售能力时，国内创新药品的国际化方式只有四种。就美国市场而言，只有独立的临床试验，包括当地的国际多中心临床试验MRCT这两种昂贵的方法。

原因：桥接申报失败……

（1） ICH和桥接试验

遵循ICH规则是国际化唯一的路径

2020世纪80年代，为了提高其在世界上的发言权，欧洲共产党一直在讨论政治经济联盟，试图将欧洲国家发展为欧洲统一市场。在医药领域，为了发展统一市场，率先提出协调各地区药品监管。

与此同时，自1981年以来，美国在20世纪80年代爆发了一种新的瘟疫艾滋病CDC第一次发现艾滋病短短三年，只报道了3064例，其中死亡1292例。当时医护人员对这种恐怖病束手无策，在越来越多绝望艾滋病患者死亡的压迫下，FDA弗兰克·杨主任于1987年推出了快速通道，允许放宽艾滋病、肿瘤等危及生命疾病的试验药物审计限制。艾滋病患者可以合法合规地尝试临床药物，这是美国FDA首次放宽对无药患者的监管要求。

在1989年WHO 药品监督管理局会议（ICDRA）上，美国FDA各地区监管机构和行业协会共同构思了无药可用患者放宽监管要求的理念ICH，1990年ICH正式成立的使命是全球制药企业以最节约资源的方式开发、注册和维护安全、有效、高质量的药品，共同协商和监督药品质量、安全和有效性，药品监督是在风险和收入之间权衡，明确ICH的“E5 Ethnic Factors在特定条件下，/种族因素指南规则可以知道国际市场可以以更低的成本进入。

桥接试验的价值

药物的临床实践是用少量数据模拟现实世界的情况。因此，临床试验过程中的方法必须合理才能得到广泛认可。人类主要分为白种人、黄种人、黑种人和棕种人。药物对黄种人的有效性不一定对白种人有效，因此各地对国外临床试验数据更加谨慎，因此ICH E5里面特别提到Bridging Study/桥接研究。

桥接研究是新地区的补充研究，提供新地区的安全、有效性、剂量和药物有效性或临床数据，企业不需要在新地区重复药物的所有临床研发过程，可以全部或部分接受国外临床研究数据，支持新地区药物注册审批，桥接研究实际上是一种广泛的监管产品，通过桥接研究进入新市场成本和风险较低，鼓励药物研发不满足临床需求。

理论上说在A地完成I、II、III期临床后，只要做简单的桥接研究，就可以B地方登记审批上市的前提是B地认为A地面数据足以代表B就美国市场而言，制药公司可以与美国合作FDA在讨论了这九个基本问题后，通过桥接研究申请上市。

桥接研究诞生于几十年前ICH，在2017年才加入ICH但是中国很常见……

(2)中国前所未有的审批速度

默沙东9价HPV疫苗于2015年5月7日提交临床申请，从提交申请到获得上市批准需要1095天，从提交上市申请到获得批准只需要8天，创造了历史上最快的速度。最重要的原因之一是桥接研究的证据。

当时疫苗有效性的终点指标是癌症或宫颈上皮2级以上肿瘤，但从感染开始HPV可能需要肿瘤变形成恶性肿瘤10-20年，如果使用这个标准，疫苗临床总耗时极长，HPV9在中国也很难快速获得批准，桥接试验是最理想的选择。

在收到九价HPV疫苗进口登记申请后，监管部门将其纳入优先审查程序，多次与企业就海外临床数据和上市后的安全监测进行沟通，并基于前四个价格HPV在疫苗批准数据的基础上，有条件接受海外临床试验数据，与海外临床数据桥接，并在最短时间内批准产品进口注册。

生物审查中心生物制品临床部审查员邵杰表示，临床试验对象的临床试验对象的种族差异。根据海外临床试验研究数据，九价HPV疫苗临床试验中有2000多名亚洲人，分布在香港、台湾、日本、韩国等地。中国香港和台湾人将被纳入临床试验进行分析，发现结果与世界各地的人一致，这是九种进口价格HPV疫苗被纳入有条件批准的基础。

虽然在中国很常见，但是ICH的主要成员FDA对桥接研究的认可度逐渐降低……

（3）FDA考试要求提升

信达生物告诉你，单一的非本地数据申报是不可能的，和黄医药也告诉你，低成本的非本地试验和本地桥接申报是不可能的。目前，国际多中心MRCT申报几乎是唯一可选的方式。

百济神州全球研发负责人王来曾表示，2018年底，百济神州启动泽布替尼头对阵伊布替尼ALPINE研究表明，伊布替尼在美国治疗慢性淋巴细胞白血病的费用约为每年12万美元，其中300多名患者使用伊布替尼。许多患者需要服药几年。购买药物和临床费用非常巨大。

注：百济神州BTK泽布替尼抑制剂MCL适应症是基于中国的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206全球与澳大利亚的发展Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003批准的，上市后仍在进行III国际多中心际多中心

方法1是最安全但成本最高的申报方式。在当地开展独立临床试验需要足够的当地临床资源，而国内创新制药企业仍处于探索国际化阶段，没有企业申报。

方法2通过包括海外市场在内的国际多中心临床试验MRCT申报是目前最划算的方式，可以同时进入多个区域的市场，快速招募足够的受试者，但对管理能力和方案设计的测试要求较高，应该熟悉ICH成员国的监管规则也应与监管机构充分沟通，必须满足申报地监管机构的多样性要求，避免监管机构拒绝认为其代表性不足。

在药物研发全球化的的背景下，不同区域和国家监管机构能够接受多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trials，MRCT） 数据作为支持药品(医药产品)批准上市的主要证据来源，为形成统一的监管观点，ICH多区域临床试验计划和设计的一般原则于2017年推出，即E17指导原则。

2017年，ICH 提供额外的指导文件 E17，讨论了使用MRCTs并行全球注册策略。E17 建立在 E5 的原则反映了国际多中心试验优于单一国家试验的共识。MRCTs更有效地促进药物开发，避免重复，允许早期创新，加强基础设施建设，尽快建立新的治疗标准可能会影响后续药物开发。

亚洲国家在历史上MRCTs亚洲国家几乎没有参与。MRCTs桥接试验完成后，FDA认为这对亚洲国家的患者不利，FDA鼓励中国患者参加多区域临床试验。

方法3非本地试验结合当地桥接通道逐渐关闭。即使和黄医药索凡替尼是不符合临床需要的药物，它们不仅获得了孤儿药资格，还获得了快速通道资格FDA达成协议，但最终结果仍然包括更多的美国患者。FDA从来没有说明有多少人必须是美国人。正因为如此，为了改变标准，市场才感到惊讶，这足以说明非本地试验和当地桥接通道已经关闭。

2022年2月6日FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士曾经说过，在过去的几十年里，通常应用于被证明是合理的，几乎没有其他选择，通常满足不满足的医疗需求，而不需要额外的对照试验来确定安全性和有效性。

2022在3月4日与黄医药的业绩交流会上，其首席科技官苏慰国对索凡替尼在美国的审批在美国的审批过程充满信心，并在与黄医药上市失败后的交流会上表示，该公司在提交申报前与该公司合作FDA但今年FDA根据对全局肿瘤药物的了解，标准一直在改变。

方式3失败：2022年5月2日和黄医药发布公告表示FDA目前认为基于两项成功的中国III期研究和美国桥接研究的数据包不足以支持目前在美国批准的药物，需要纳入更多代表美国患者的国际多中心临床试验（MRCT）支持美国的批准。

方法4以单一非本地数据申报受到严厉批评，基本完全关闭。信达生物案例显示FDA非本地试验数据已被拒绝上市。

方法4失败：2021年12月14日FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士明确表示，依赖单个国家（如中国）患者数据的新药应用存在问题，这与美国增加临床试验患者多样性的努力背道而驰，多样性至关重要，FDA还表示需要努力遏制这一现象。

(4) 2022年主要考生

2022年是国际化全面启航的一年。目前，传奇生物、信达生物、万春药、和黄药、君实生物已参加考试，其中信达生物、万春药、和黄药已被录取FDA判定不及格。

君实生物还没有打分，虽然和黄医一样，还没有满足临床需求，但也没有打分FDA指出现有的临床数据可以支持申报，但尚不清楚是否可以批准。毕竟孤儿药、加速审批、优先审批、快速通道、突破性疗法都不是免死金牌，即使突破性疗法认定的药物上市成功率只有50%左右。

2022年过将半，今年还有百济神州PD-1替雷利珠单抗二线食管鳞癌适应症将于2022年7月再次参加考试，而在2021年5月向FDA递交PD-1派安普利单抗康芳生物尚未公布预期评估决定日期，但预计市场将在2022年/2023年左右，预计将在2022年一起参加考试。

创新药企业不仅在资本市场大幅下跌，还遭遇疫情阻力，尚不清楚FDA什么时候可以现场检查，虽然信达生物、万春医药、黄医药进入美国市场受阻，但路遥和曲，每个人都处于起点，没有国际销售能力，只有真正的研发能力制药公司才能赢。

现场检查是必要的，俄罗斯工程院外籍院士、昆凌医药联合创始人张丹博士向财经网解释说。FDA我们将特别关注整个生产线的管理系统。此外，我们可以与相关人员进行现场沟通，这只能通过视频来实现。君实生物面临的挑战不在于临床试验设计中的患者是否具有代表性，而在于工业生产质量控制的要求。由于疫情原因，没有办法与美国合作FDA现场检查，但这并非不可能。