发现了第一个人类致癌基因RAS 靶向所有KRAS突变有哪些策略？

1982年，三个实验室发现了第一个确认的人类致癌基因RAS，克隆了三种变体：KRAS，HRAS和NRAS。KRAS它是最常见的突变致癌基因，出现在大约四分之一的人类肿瘤中。虽然它是治疗癌症最有吸引力的目标之一，但经过30多年的研究，科学家们把它变成了靶向蛋白质。去年5月，安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras获得美国FDA加速批准标志着打破KRAS不成药性的重大突破。

在发现KRAS G12C在抑制剂之后，科学家们将目标转向了其他目标KRAS突变体和开发可以针对各种甚至全部KRAS突变体的泛KRAS（pan-KRAS）靶向疗法KRAS靶向疗法有潜力治疗广泛的患者，包括携带KRAS G12D，G12V，G13D，G12R，G12A突变，以及KRAS野生扩增的癌症，以及对KRAS G12C抑制剂产生耐药性癌症。Cancer Discovery对突变体特异性和广谱开发的综述KRAS盘点抑制剂的策略及其应用前景。

靶向KRAS的广阔前景

KRAS突变和野生KRAS结直肠癌(美国)~45%，中国~49胰腺癌(美国)~90%，中国~87%)，非小细胞肺癌（NSCLC，美国~35%，中国~13经常出现%)病人。KRAS G12C是NSCLC最常见的病人KRAS突变，而KRAS G12D和KRAS G12V是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。

虽然KRAS突变代表了各种癌症类型中最常见的基因突变，在其他癌症中野生类型KRAS扩展为主要类型(如乳腺侵袭性导管癌、胃腺癌、食管和胃食管结合部癌)。少数患者携带多种疾病KRAS变异。

综述作者指出，在2020年美国新诊断的癌症患者中，约有11.6%的病人可以从KRAS从靶向疗法中受益。这个病人群可以接近所有其他人FDA受益于批准靶向治疗的患者总和显示了靶向治疗KRAS对病人结局的改善有大影响。值得一提的是，从KRAS G12C从抑制剂中受益的患者只占携带KRAS一小部分变异群体。患者仍需瞄准其他群体KRAS变异疗法。综述作者认为，靶向其他疗法KRAS有两种策略可以发展突变体特异性KRAS另一种是开发泛开发抑制剂KRAS抑制剂或蛋白质降解疗法。

突变体特异性KRAS抑制剂

KRAS G12C抑制剂的成功开发了突变特异性KRAS概念验证了抑制剂。sotorasib和Mirati公司的adagrasib通过和处于失活状态KRAS相结合并将它锁定在失活状态，已经在临床试验中表现出可喜的抗癌活性。目前，大多数KRAS G12C抑制剂靶向KRAS失活状态。

与众不同的是Revolution Medicines公司开发的RMC-6291。这种大环分子像分子胶一样工作KRAS G12C和cyclophilin A粘在一起，形成的三元复合阻断处于激活状态KRAS G12C与RAS为了抑制下游信号传输，效应蛋白结合。AACR发表的临床前研究表明，该研究表明，KRAS G12C小鼠中的抑制剂NSCLC模型显示出靶向失活状态KRAS G12C抗癌活性强的突变体抑制剂。

靶向KRAS G12C此外，下一个研究的前沿是开发所有其他目标KRAS有效治疗突变体。因为其他KRAS突变体中不存在KRAS G12C半胱氨酸与药物共价相结合，开发共价KRAS G12C抑制剂的策略不一定用于靶向其他策略KRAS突变体。非共价抑制剂在这方面可能有更好的前景。Mirati和勃林格殷格翰公司在科学会议上报告KRAS G12D抑制剂结合可逆性。Mirati的MRTX1133，勃林格殷格翰BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3在KRAS G12D活性已显示在驱动的肿瘤移植模型中。

Revolution Medicines公司利用其三元复合体平台开发出一款靶向处于激活状态的共价KRAS G12D抑制剂KRAS G12D天冬氨酸结合突变体，有效抑制信号通路传导，不影响野生氨酸KRAS。它驱动携带胰腺癌移植模型KRAS G12D肿瘤突变缩小，耐受性好。

该公司靶向激活KRAS G13C在临床前实验中，突变体的共价抑制剂也显示出抗癌活性。

泛KRAS开发靶向疗法的策略

开发可以抑制一切KRAS突变体活性泛KRAS抑制剂治疗广泛，携带广泛KRAS在这方面，突变癌症患者的潜力可分为间接抑制和直接抑制。

间接抑制策略

间接抑制KRAS活动的主要目标包括SHP2和SOS1。针对这些靶点的理论基础是科学研究发现，多个致癌的KRAS包括突变蛋白KRAS G12C）在失活和激活和激活之间转换，并依靠上游激活来发挥所有致癌能力。

SHP2抑制剂会干扰SOS1介导GTP取代与KRAS结合的GDP，从而抑制KRAS激活。而且，，，SHP2抑制剂也可以调节T细胞和巨噬细胞刺激抗肿瘤免疫反应。至少有9个SHP2临床试验中检测抑制剂。Revolution Medicines的RMC-4630，诺华的TNO155和艾伯维的JAB-3068已进入二期临床开发阶段。

SOS1抑制剂阻断鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）SOS1蛋白质和蛋白质处于失活状态KRAS结合，防止GTP替换GDP，从而抑制KRAS活动。勃林格殷格翰BI 1701963是第一次进入临床试验SOS1抑制剂。初步临床试验结果显示，BI 1701963作为单药疗法，具有良好的耐受性，携带KRAS在31名突变患者中，7名患者病情稳定。测试的主要目的是衡量BI 1701963的耐受性，以及组合疗法2期临床试验中确认的推荐剂量。Revolution Medicines（RMC-5845），Schr?dinger（SDGR5）、Genhouse Bio（GH52）、Erasca（ERAS-9）、和Mirati Therapeutics的SOS1所有抑制剂都处于临床前期。

由于SOS1抑制剂和SHP2抑制剂都让KRAS更多的时间在和GDP因此，它们与失活状态相结合KRAS突变体特异性抑制剂(如KRAS G12C抑制剂)联用具有良好的科学基础。临床前研究也表明SHP2抑制剂/KRAS G12C抑制剂组合，以及SOS1抑制剂/KRAS G12C抑制剂组合具有协同作用和增强抗癌作用。这些组合目前正在临床试验中进行测试。

直接抑制策略

使用KRAS勃林格殷格翰公司的报告发现，片段筛选和基于结构的药物设计直接作用于KRAS的泛KRAS抑制剂，和泛KRAS蛋白蛋白质降解剂KRAS驱动细胞系，泛KRAS抑制剂显示活性，携带HRAS和NRAS突变的细胞系对它不敏感。重要的是要泛化KRAS携带一系列抑制剂KRAS扩展细胞系也表现出活性，不影响KRAS复制正常细胞。

以PROTAC为代表的蛋白质降解剂可以利用细胞的蛋白质降解机制靶向降解特定的蛋白质。这种新兴的治疗方法可以降解所有蛋白质KRAS突变体的手段。

目前，科学家们已经成功地瞄准了目标KRAS G12C共价抑制剂转化为PROTAC分子，但结合靶点共价PROTAC分子在降解KRAS在这个过程中也被消耗掉了，所以与共价KRAS G12C与抑制剂相比，优点并不明确。

勃林格殷格翰公司已报告生成选择性降解KRAS的PROTAC所有常见的蛋白质降解剂都可以降解KRAS同时不影响突变体NRAS和HRAS。理论上讲，PROTAC蛋白质降解剂具有更快、更持久的阻断作用KRAS信号通道的潜力。而且，通过选择合适的E3连接酶，PROTAC分子可以获得组织选择性。然而，由于实验检验是否能更好地预防耐药性，这种作用仍然需要进行测试PROTAC与蛋白质降解过程相关，分子需要面对不同的耐药性。

泛KRAS靶向疗法和KRAS比较突变体特异性靶向疗法

文章作者说，KRAS特异性突变体药物KRAS药物有不同的优缺点。

KRAS突变体特异性药物有许多优点。首先，这些药物预计将对明确有限的患者群体产生深度和持久的靶点抑制，而且由于野生型的抑制KRAS毒副作用的风险较低，与其他药物联合使用的可能性较高。在未来的临床研究和实践中，无论是作为单一药物还是与其他靶向和免疫疗法联合使用，这些药物都是早期治疗环境中明显的选择。然而，它可以是靶向的吗？KRAS G12C和KRAS G12D之外，发现靶向其它KRAS突变体的抑制剂仍需实验证。AACR会上，加州大学旧金山分校Kevan M. Shokat博士团队揭示了目标KRAS G12S突变化合物显示靶向其他化合物KRAS突变体的前景。

泛KRAS由于抑制野生型，药物需要面对KRAS由功能引起的耐受性问题。小鼠的实验表明，敲除KRAS虽然不会立即产生毒性，但是在动物达到8个月大时会降低它们的存活率。在人类的正常组织中抑制或降解野生型KRAS后果仍需澄清。

泛KRAS药物的优势在于可以治疗广泛患者群体，尤其是不能从已有KRAS受益于突变体特异性抑制剂的患者。KRAS治疗野生型的药物KRAS驱动癌症的首选包括野生型KRAS基因扩张，抑癌基因NF1由丢失驱动的癌症，以及1型神经纤维瘤及相关癌症。

泛KRAS药物可能更有利于治疗和携带多种药物KRAS突变体患者或克服患者KRAS蛋白质突变产生的获得性耐药性。

展望未来

作者表示，在突变体特异性中，KRAS抑制剂，还在泛KRAS在抑制剂和降解剂方面，令人兴奋的科学进展不断涌现。KRAS G12C突变体以外的篇章正在书写。他们认为这两种类型KRAS药物具有高度互补的治疗理念，预计综合使用将克服所有携带KRAS癌症突变。