美国FDA批准常染色体显性多囊肾病新药RGLS8429

RegulusTherapeutics宣布，美国FDA批准公司研究新药RGLS8429临床（IND）常染色体显性多囊肾病应用(ADPKD)。受此消息影响，该公司股价上涨54%。

ADPKD由PKD1或PKD2基因突变是人类最常见的单基因疾病之一，也是终末期肾病的主要原因。该病的特点是多个充满液体的囊肿主要发展在肾脏，但在肝脏和其他器官中较小。肾囊肿细胞过度增殖最终导致约50%ADPKD患者在60岁时患有终末期肾病。仅在美国就有大约14万人被诊断出来。据估计，全球患病率为400-700万。

Jynarque(托伐普坦，加压素V2拮抗剂)于2018年获得FDA批准是目前临床上唯一的治疗方法ADPKD药物。但是这种药可能会导致命肝损伤，所以FDA强制其说明书中增加黑框警告。此外，该药物的使用受到REMS肝脏标志物的水平在使用过程中需要监测。即便如此，Jynarque2021年在美国的销售收入仍达到8.37亿美元。

Regulus由成立于2007年9月，Alnylam和Isis（现在的Ionis）联合成立。Regulus专注于发现和开发microRNA创新药物。microRNA小型非编码编码自然存在RNA，长度为20-25个核苷酸。microRNA通过与信使RNA（mRNA）的3'非翻译区(UTR)结合序列特异性来调节靶基因的表达，从而阻断目标mRNA翻译可能导致其直接降解。大约有2600个00个microRNA，其中600人被认为是完全验证的，并提供了大量新的靶向机会。

PKD1或PKD2可以使基因突变miR-17增加表达，导致PC1和PC2降低蛋白质水平。RGLS8429一种新型的下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并优先考虑肾脏。从而使尿外泌体样囊泡中PC1和PC2蛋白质水平增加，囊肿形成逆转。

临床前模型显示，RGLS8429联合托伐普坦显著改善了肾功能、肾大小等疾病的严重程度。

与Regulus一代化合物RGLS4326相比，RGLS8429不抑制AMPA谷氨酸受体(AMPA-R)，未发现CNS毒性。RGLS8429体外药理学活动，PK/PD值与RGLS4326相似。

Regulus将在健康志愿者中进行I剂量单次增加（SAD）研究，评估RGLS8429药代动力学的安全性、耐受性和安全性。SAD经过研究，将是成年人ADPKD患者中启动Ib剂量多次增加（MAD）研究，评估RGLS8429对药代动力学的安全性、耐受性和安全性进行评估RGLS8429多囊蛋白和囊性肾体积在三个不同剂量水平(htTKV)以及整体肾功能的疗效。