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北大团队发表一项重要研究,一种大米蛋白能激发广谱抗癌作用

发布时间: 2022-08-01 09:16

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MiRNA在细胞的各种生理活动中起着重要的作用。在细胞周期调控中,miRNA可以通过靶向和抑制细胞周期调控基因来抑制细胞增殖。然而,在多种肿瘤细胞中,miRNA的水平表现出明显的下降,这往往导致细胞周期的过度激活,最终导致细胞的异常增殖。因此,miRNA可能是肿瘤治疗的潜在靶点。

最近,来自北京大学的杜鹏团队在《细胞》杂志上发表了一项重要研究。通过在肿瘤细胞中异源表达来自植物的RDR1蛋白,成功提高了肿瘤细胞的全局miRNA水平,显著修复了3’端异常截短的miRNA,最终有效抑制了肿瘤细胞的细胞周期和增殖。

北大团队发表一项重要研究,一种大米蛋白能激发广谱抗癌作用

本研究为肿瘤的miRNA靶向治疗提供了全新的思路。

RNA干扰(RNAi)是一种由小RNA介导的转录后调控现象。根据来源和功能特点,微小RNA可分为微小RNA(miRNA) RNA(小干扰RNA,siRNA)。其中,miRNA主要由内源性转录产生的pri-miRNA加工,通过形成功能性RNA诱导沉默复合物(RISC)抑制基因表达。

在细胞周期调控中,miRNA可以通过靶向和抑制相应的细胞周期调控基因来抑制细胞增殖。然而,在多种肿瘤细胞中,mirna的功能失衡,尤其是miRNA的全局表达水平明显下降,直接导致细胞周期抑制的解除。

与miRNA不同,siRNA主要由双链RNA (dsrna)底物加工而成,也可以通过形成RISC来抑制基因表达。在植物中,dsRNA可以由不同类型的依赖RNA的RNA聚合酶(RDRs)合成。然而,由于进化的丢失,包括人类在内的具有二级免疫系统的脊椎动物缺乏RDR介导的siRNA产生机制。

基于这些,研究人员提出了这样的想法:能否通过异源表达植物RDR蛋白来提高肿瘤细胞内小RNA的水平,从而增强对细胞周期的抑制作用,抑制肿瘤增殖?

为了证实上述猜想,研究人员首先需要构建一个能够表达RDR的细胞系。在这里,研究人员将拟南芥(Arabidopsis thaliana,At)和水稻(Oryza sativa,Os)的RDR1基因克隆到携带共表达EGFR基因的慢病毒载体中,然后用这些载体感染不同的哺乳动物细胞,获得了13种能够诱导RDR1表达的细胞系,包括7种实体瘤(肺癌A549、H结直肠癌CT116、肝癌HepG2、宫颈癌HeLa、肺癌H1299、前列腺癌PC-3、骨肉瘤U-2OS)、3种白血病(急性T细胞白血病Jurkat、慢性髓性白血病K562、 急性淋巴细胞白血病NALM6)和三种非癌细胞系(小鼠胚胎细胞NIH/3T3、人视网膜色素上皮细胞RPE-1、人正常前列腺基质永生化细胞WPMY-1)以及两种能稳定表达RDR1的胚胎干细胞系(小鼠V6.5和人WIBR3)。

通过使用能够表达mcherry-OsRDR1融合蛋白的慢病毒载体,研究人员发现OsRDR1蛋白明显定位于细胞质而非细胞核,这意味着RDR1可能能够在细胞质中合成dsRNA,并进一步被Dicer加工成siRNA。哺乳动物的dsRNA在细胞质中被Dicer切割成siRNA。如果它位于细胞核中,产生的dsRNA可能不会运输到细胞核中发挥作用。最终,研究人员发现AtRDR1和OsRDR1可以显著抑制所有10种癌细胞的增殖,但对其他5种非癌细胞系没有影响。

RDR1的异源表达可以显著抑制癌细胞的增殖。

为了探索RDR1的具体机制,研究人员进行了进一步的实验。基因组富集分析,GSEA)显示AtRDR1和OsRDR1抑制所有七种癌细胞系中的细胞周期过程,但不抑制非癌症对照细胞。具体来说,在肿瘤细胞系中,超过30个核心细胞周期基因被RDR1强烈抑制。研究人员通过Western blot和Edu/PI染色实验进一步验证了这一结果,即RDR1的异源表达可以显著抑制肿瘤细胞的细胞周期。

北大团队发表一项重要研究,一种大米蛋白能激发广谱抗癌作用

RDR1的异源表达能显著抑制肿瘤细胞周期。

接下来,研究人员对有或没有RDR1诱导表达的肿瘤/非肿瘤细胞系的小RNA进行测序。结果表明,编码基因、转座子、非编码RNA或其他基因组区域发生了组合

没有检测到任何来自dsRNA的siRNA。这一现象说明,RDR1并非是通过重建siRNA通路来抑制细胞周期。

而在另一方面,研究人员也惊讶地发现,表达RDR1使得肿瘤细胞中整体miRNA水平明显提高,且这一过程并非是由于细胞周期阻滞导致的。考虑到在多种类型的肿瘤细胞中,miRNA的整体水平均表现为下降,研究人员再次提出假设:RDR1可能是通过提高整体miRNA的表达来抑制细胞周期和细胞增殖的。

为了印证这一猜想,研究人员敲低了DROSHA、DGCR8和AGO2等miRNA通路关键蛋白的表达,结果发现,RDR1对细胞周期和细胞增殖的抑制作用被解除了。另一方面,过表达AGO2却显著增强了RDR1介导的这种抑制作用。

之后,研究人员还通过交联免疫共沉淀测序(crosslinking immunoprecipitation sequencing, CLIP-seq)分析发现,诱导表达RDR1显著增强了RISC与靶细胞周期基因的结合和识别。这些结果表明,RDR1对细胞周期的抑制作用确实是通过对miRNA的调控实现的。

RDR1通过提高整体miRNA水平实现对肿瘤细胞周期的抑制

接下来,研究人员想要了解RDR1介导的miRNA通路增强的具体机制。通过对来源于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的32种人类患者肿瘤样本、4种非TCGA原发肿瘤样本、39个正常组织样本以及26个癌症细胞系的大规模基因组数据挖掘,研究人员发现,在许多主要的肿瘤样本或癌细胞系中,大部分miRNA表现为3’末端只有一个碱基突出,而正常miRNA3’末端应该有2个碱基突出。

因此,研究人员猜测,这样的3’末端异常截短的miRNA可能并不能被AGO2蛋白正常识别。随后的体内或体外实验也确实证明了这一点,即AGO2对正常的3’末端有两个碱基突出的miRNA的亲和力明显高于异常截短的miRNA。

肿瘤细胞中有大量3’末端截短的miRNA

之后,研究人员进一步证实,RDR1会优先识别3’端发生截短的miRNA,并为其添加单核苷酸(A、T、C或G)。而小RNA northern blot分析结果也显示诱导表达RDR1后,肿瘤细胞中3’末端异常截短的miRNA含量显著减少而长度正常的miRNA则显著增加。

北大团队发表一项重要研究,一种大米蛋白能激发广谱抗癌作用

异源表达RDR1可修复3’末端截短的异常miRNA

最后,为了探究RDR1异源表达的实际应用前景,研究人员进行了多方面的综合验证。小鼠异种移植实验表明,RDR1可显著抑制实体瘤(肺癌A549和H1299、前列腺癌PC-3)(如下图A-C所示)和淋巴癌(Jurkat、K562、NALM6)的发展。而使用纳米颗粒和AAV传递系统则分别能有效实现RDR1蛋白的体外和体内传递。这些结果都说明,基于RDR1的miRNA靶向疗法或许是一种有潜力的肿瘤治疗手段。

基于RDR1的miRNA靶向疗法可能是一种有潜力的肿瘤治疗手段

近些年来,已经有越来越多的miRNA被鉴定为肿瘤促进/抑制因子,作为一种有效的分子靶点,目前针对miRNA的肿瘤治疗方案主要有两种,一种是通过miRNA类似物补偿肿瘤抑制miRNA的作用,或者通过人工合成反义寡核苷酸,阻断肿瘤促进miRNA的作用。然而,在临床实验中,这些方法都表现出强烈的毒理学效应,这为其进一步发展及应用提出了挑战[2]。

与以上思路不同,此研究另辟蹊径,通过异源表达植物RDR1基因,实现了对肿瘤中低miRNA水平的补偿及异常miRNA的修复,最终使肿瘤细胞的细胞周期受到抑制。总的来说,研究为靶向miRNA的肿瘤治疗提供了一种新思路,未来期待这一疗法的进一步发展能为广大癌症患者带来更多的惊喜。

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