ARC-HD临床试验的结果公布

近日公布了ARC-HD临床试验的结果。这是一项大约3年的开放标签、单臂、2队列、多中心扩展研究，正在评估Austedo(中文商品名：安泰坦，通用名：deutetrabenazine，氘丁苯那嗪片)长期治疗与亨廷顿病(HD)有关的舞蹈病的安全性和耐受性。该研究由梯瓦与亨廷顿研究小组(HSG)合作开展。

ARC-HD研究结果显示：Austedo治疗的安全性和耐受性与First-HD随机、双盲、安慰剂对照12周研究相当。ARC-HD研究中，在大约3年的开放标签扩展期内，患者的药物依从率大于90%。根据亨廷顿病统一评定量表(UHDRS)总运动评分(TMC)，在整个研究期间，Austedo治疗改善并维持了Rollover队列和Switch队列的舞蹈病控制。

舞蹈病是亨廷顿病(HD)最显著的身体表现之一，发生在约90%的HD患者中。舞蹈病会对HD患者及其护理人员的生活产生重大功能影响。此次公布的数据，为长期使用Austedo治疗HD舞蹈病提供了重要的见解。

此次分析共包括119名患者：82名患者完成了随机、双盲、安慰剂对照的First-HD试验(Rollover队列)，37名患者在一夜之间从稳定的丁苯那嗪剂量转换为Austedo并随后进行剂量调整(Switch队列)。研究结束时，Austedo的平均日剂量为45.7毫克。研究结果已在线发表于CNS Drugs。(详见：The Safety of Deutetrabenazine for Chorea in Huntington Disease: An Open-Label Extension Study)

——3年安全结果：采用暴露调整的发病率(EAIRs)来比较长期开放标签扩展研究与短期First-HD研究中不良事件(AE)的频率。与AE相关的EAIR与关键性First-HD试验中的EAIR相当。Rollover队列和Switch队列中常见的AE(每个队列中≥4%)包括：跌倒、抑郁、焦虑、失眠、嗜睡、静坐不能。没有新的安全问题。

——3年TMC和总运动评分(TMS)结果：研究表明，从基线至第8周，平均TMC评分下降，并在大约3年期间维持舞蹈症控制。关键结果如下：(1)在关键First-HD研究结束后的Rollover队列患者中，从基线至第8周，平均舞蹈评分降低4.5分(标准差[SD]:3.1;95%CI:-5.2,-3.7)，平均TMS降低7.1分(SD:7.3;95%CI:-8.8,-5.5);(2)一夜间从丁苯那嗪转换的Switch队列患者中，平均舞蹈评分降低2.1分(SD:3.3;95%CI:-3.1,-1.0)，平均TMS降低2.4分(SD:8.7;95%CI:-5.4,0.5)。(3)从第8周至第145周(或治疗结束，以较早者为准)，2个队列所有患者TMC的降低均保持(-0.5[SD:5.2;95%CI:-1.9,1.0])。

Austedo：全球首个氘代药物

亨廷顿病(HD)是一种罕见且致命的神经退行性疾病，在亚洲的总患病率为0.40人/10万人，平均发病年龄为40岁。舞蹈病(无意识的、随机和突然的扭动和/或转动的运动)是该病最显著的身体表现之一，出现在约90%的患者中。舞蹈病会干扰日常功能，造成社会孤立，增加受伤风险，导致HD患者生活质量下降。

Austedo是全球批准的首个氘代药物。在美国，Austedo于2017年4月获批用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病，于2017年8月获批用于治疗成人迟发性运动障碍(TD)。在中国，Austedo(安泰坦)于2020年5月获批用于治疗成人与亨廷顿病(HD)相关的舞蹈病以及迟发性运动障碍(TD)。此外，Austedo(安泰坦)于2020年12月被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年) 》，将极大地改善患者治疗负担，提高创新疗法的可及性。

中国是继美国之后全球第二个批准Austedo的国家。Austedo(安泰坦)的活性药物成分为deutetrabenazine(氘代丁苯那嗪)，这是一种靶向囊泡单胺转运体2(VMAT2)的小分子口服抑制剂，VMAT2负责调节大脑中的多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等化学物质的水平。deutetrabenazine是已上市亨廷顿病治疗药物丁苯那嗪(tetrabenazine)的氘代药物。氘代以后，药代动力学特征得到改善，半衰期明显延长，从而可以使用更低的治疗剂量。

Austedo(安泰坦)使用的氘代技术赋予了活性成分良好的药代动力学曲线，从而允许减少给药频率，同时显示出对治疗亨廷顿(HD)舞蹈病和成人迟发性运动障碍(TD)患者的有效性和可接受的安全性和耐受性。

梯瓦：氘化领域的开路先锋

氘代技术

氘(D)元素在自然界中的含量非常丰富，可与其他元素形成稳定的分子键。在一个成年人体内，D的平均含有量约为2g。虽然D与氢(H)在原子大小和形状上基本一致，但D与H也存在根本不同之处，即D含有一个额外的中子。其结果是，D与碳(C)形成的化学键比H与C形成的化学键具有更高的稳定。通常，D-C化学键的稳定性比H-C化学键高出6-9倍，这在药物开发方面具有非常重要的影响，因为药物代谢往往涉及到H-C化学键的断裂。

传统的药物发现方法，耗费时间很长、失败率也很高。而氘化学方法，通常是从已上市的药物出发，相比之下，开发效率会更高、成本也会更低。采用氘化(氘取代)能够增强药物的某些性能：由于D与C可形成更加稳定的化学键，D化在某些情况下能够改变药物的代谢，包括改善代谢的稳定性、减少有毒代谢物的形成、增加所需活性代谢物的形成，或这些效应的组合。与相应的非氘化类似物相比，氘化化合物在体内的半衰期延长，系统暴露增加，这些性质可能带来治疗益处，例如提高安全性、有效性、耐受性和便利性。

通常情况下，氘化化合物预期可保留类似于其氢化类似物的生化效力和选择性。氘取代对代谢性质的影响高度依赖于D取代H的特定分子位置。不过，氘取代的代谢作用(如果有)是不可预测的，即使在具有相似化学结构的化合物中。

目前，有多家药企正在开发目前已上市药物的氘化药物。例如，Concert公司利用氘化学技术将JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib开发出了一款新产品CTP-543，在斑秃治疗方面取得了强劲疗效。ruxolitinib在美国已获批以品牌名Jakafi销售，用于治疗多种血液疾病。ruxolitinib的氘化学修饰可以改变其人体药代动力学，从而增强其作为斑秃治疗的用途。

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