复发型多发性硬化症新药 CNS渗透性共价BTK抑制剂

默克(Merck KGaA)近日在2022年第38届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会(ECTRIMS 2022)上公布了一项临床研究的结果，数据显示：在接受高选择性口服中枢神经系统(CNS)渗透性共价BTK抑制剂evobrutinib治疗超过3.5年的复发型多发性硬化症(RMS)患者中，年复发率(ARR)保持低水平、扩展残疾状态量表(EDSS)评分稳定。此外，在2期临床试验的开放标签扩展(OLE)期间，T1钆增强(Gd+)病灶的数量和T2病灶体积仍然很低。这些数据表明了evobrutinib作为一种潜在的同类最佳疗法对RMS患者的长期积极益处。

多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，是年轻人最常见的非创伤性、致残性神经系统疾病。据估计，全世界大约有280万人患有MS。虽然症状可能有所不同，但MS最常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。多发性硬化的复发类型是最常见的。

evobrutinib是一种口服、高选择性、中枢神经系统(CNS)渗透性免疫调节剂，通过抑制B细胞和小胶质细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)信号，解决炎症的外周和中枢驱动因素，有潜力成为一种安全高效的RMS治疗选择。evobrutinib的双面方法可以更好地控制RMS患者在疾病发作之间的疾病无声进展，同时也可以有效控制复发。

II期临床试验开放标签扩展(OLE)部分，评估了evobrutinib对RMS患者ARR、EDSS评分和几项磁共振成像(MRI)结果的长期治疗效果：在OLE的整个过程中，最初每天2次口服75mg的患者，ARR保持在0.13的低水平。此外，在OLE中从每天一次75mg改为每天2次75mg的患者，ARR从0.19降至0.09。

总体而言，在整个研究过程中，平均EDSS评分以及MRI损伤活动保持低且稳定。这些数据点进一步加强了先前的观察，即每天2次给药所达到的整个给药间隔内的最大BTK占有率与evobrutinib更高的ARR降低相关。

来自II期临床试验OLE部分的新的长期数据，发现血液神经丝轻链(NfL)水平降低，这是一种关键的生物标志物，可以预测未来的脑容量损失和疾病进展。与双盲期(DBP)和OLE基线相比，患者血液NfL水平持续下降。与安慰剂/evobrutinib 25mg每日一次显示的早期剂量反应相比，每天2次75mg剂量从第12周(DBP)开始，显著降低了NfL水平。NfL水平的降低提供了证据，表明evobrutinib可以减少RMS患者的神经元损伤。

会上还公布了对2期OLE期间接种新冠肺炎(COVID-19)疫苗的患者(n=24)进行事后分析的最新数据，显示接受evobrutinib治疗的RMS患者(75mg，每天2次)中有96%在接种2剂mRNA新冠肺炎疫苗后能够产生抗体反应，与未经治疗的RMS患者和健康受试者类似。血清阴性和血清阳性患者的抗体反应增加，表明对新抗原和记忆抗原的反应保持不变。这是首次在RMS中一种BTK抑制剂显示这一点，这些发现与B细胞功能的调节一致，为B细胞耗竭方法提供了一种潜在的替代治疗方法。

默克神经和免疫学开发主管、高级副总裁Jan Klatt表示：“这是首次在RMS中使用BTK抑制剂显示出持续三年半的疗效。结合我们先前公布的缓慢扩张病变(SEL)体积减少、对小胶质细胞的作用以及神经丝水平(神经损伤的标志物)降低的数据，我们相信evobrutinib有潜力为RMS患者提供同类最佳的(best-in-class)疗效。”

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