美国FDA拒绝受理治疗精神分裂症阴性症状的药物

Minerva Neurosciences是一家专注于开发中枢神经系统(CNS)疾病疗法的生物制药公司。近日，该公司宣布，收到了来自美国食品和药物管理局(FDA)的一封拒绝受理通知书(refusal-to-file letter，RFL)。该通知书与roluperidone(MIN-101)的新药上市申请(NDA)有关。FDA表示，该公司可以要求举行A类(Type A)会议，讨论RFL的内容。

2022年8月，Minerva向FDA提交了roluperidone(剂量64mg)的新药上市申请(NDA)：该药是一种口服小分子化合物，是5羟色胺2A(5-HT2A)受体、σ2(sigma-2)受体、α1A(alpha-1A)肾上腺素能受体的拮抗剂，用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。

虽然精神分裂症的阳性症状通常可以通过抗精神病药物得到很好的控制，但阴性症状往往是疾病的主要负担。在美国，目前尚未批准治疗精神分裂症阴性症状的疗法。roluperidone可能代表了精神分裂症阴性症状的一种新治疗选择。

roluperidone NDA得到了2项3期临床研究(MIN-101C03，MIN-101C07)的结果支持。2项研究采用了相同的设计：均为全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在有精神分裂症中度至重度阴性症状和稳定阳性症状的患者中开展，评估了roluperidone(2种剂量：32mg，64mg)的疗效和安全性。

MIN-101C03研究结果显示：治疗12周后，roluperidone在减少精神分裂症阴性症状方面优于安慰剂。在主要疗效分析中，根据阳性和阴性综合征量表(PANSS)五角结构模型阴性评分(PSM)测量，64mg剂量roluperidone治疗使精神分裂症阴性症状在统计学上显著减少(p≤0.0036)。对PANSS Marder阴性症状因子评分(NSFS)从基线到第12周的变化进行的事后分析也表明，64mg roluperidone组与安慰剂组的差异具有统计学意义(p≤0.001)。双盲(DB)期12周后，在多个次要/探索性疗效分析中，也观察到64mg roluperidone相对于安慰剂的统计学显著改善。在24周开放标签(OL)期间，NSFS也有进一步改善。

MIN-101C07研究也证明了roluperidone优于安慰剂。尽管roluperidone与安慰剂相比，NSFS从基线到第12周的变化在主要分析时(意向治疗[ITT])略失统计学显著性(p≤0.064)，但结果数值上64mg roluperidone更优。此外，对改良意向治疗(mITT)人群的分析(mITT数据集排除了一个临床试验点的数据，该试验点招募的17名患者的结果不可信)表明，与安慰剂相比，64mg roluperidone在NSFS方面有名义上的统计学显着改善(p≤0.044)。此外，在ITT和mITT人群中，早在第4周和第8周，64mg roluperidone与安慰剂相比，NSFS相对基线就观察到统计学显著改善(未调整)。PSP总分(衡量职业和社会技能的关键次要终点)在ITT群体(p≤0.021)和mITT群体(p≤0.017)中均达到统计学意义。在40周开放标签(OL)期间，NSFS和PSP总分也有进一步改善。

精神分裂症(schizophrenia)是一种慢性、严重、使人衰弱的精神疾病，其特征是思维、感知、情感、语言、自我意识和行为的扭曲。根据世界卫生组织(WHO)数据，精神分裂症影响全球2000万人。据估计，在确诊为精神分裂症的患者中，69%有阴性症状，至少42%有明显的阴性症状。

阴性症状会导致精神分裂症患者退出社会，变得冷漠或无法完成任务或感到快乐。阴性症状的特征在于5种结构：情感迟钝、失语、意志消沉、快感缺失和社交障碍。阴性症状是精神分裂症患者功能结果不佳的主要原因，也可能是超高风险青少年可能发展为全面精神分裂症的主要原因之一。

虽然精神分裂症的阳性症状通常可以通过抗精神病药物得到很好的控制，但阴性症状往往是疾病的主要负担，并且由于职业和社交技能受损导致残疾，可能会影响患者的生活质量。目前，在美国还没有获批治疗精神分裂症阴性症状的药物。

roluperidone是一种小分子化合物，具有一种新颖而独特的作用机制，已被证明能够阻断5羟色胺(5-HT)受体、sigma(σ)受体、alpha(α)肾上腺素能受体，这些受体都参与调节重要的大脑功能，包括情绪、认知、睡眠和焦虑。目前，roluperidone正被开发用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。

roluperidone旨在避免直接阻断多巴胺能受体(第一代和第二代抗精神病药物的关键药理靶点)，同时保持阻断5-羟色胺受体的特定亚型5-HT2A受体(第二代抗精神病药物的一个额外关键靶点)以及其他药理靶点(sigma-2(σ2)受体和肾上腺素能α1A)。

roluperidone能够阻断5-HT2A受体。当5-HT2A受体被阻断时，精神分裂症的某些症状，如幻觉、妄想、躁动、思维和运动障碍，以及与抗精神病治疗相关的副作用可以被最小化。此外，阻断5-HT2A可促进慢波睡眠，这是精神分裂症患者经常出现的睡眠阶段。

roluperidone还能够阻断sigma(σ)受体的特定亚型σ2，该亚型涉及运动控制、精神病症状控制以及学习和记忆。阻断σ2受体，以及阻断alpha(α)肾上腺素能受体亚型α1A，并在较小程度上阻断α1B，也会增加大脑神经元中的钙水平，从而改善记忆力。临床前研究结果提供了roluperidone对脑源性神经营养因子(“BDNF”)影响的证据，该因子与神经发生、神经可塑性、神经保护、突触调节、学习和记忆有关。

Minerva认为，基于科学支持的创新作用机制，roluperidone有潜力解决精神分裂症患者群体中未满足的医疗需求，包括阴性症状和认知障碍，而不会产生现有治疗的副作用。

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