溶瘤病毒递送TGF-β抑制剂可让冷肿瘤转热 改善免疫治疗效果

溶瘤病毒(Oncolytic Viruses，OVs)是一种有前途的实体瘤治疗方法。注射到肿瘤内后，溶瘤病毒能够选择性以癌细胞为目标，而不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解。此外，溶瘤病毒还能进一步刺激免疫系统，因此可以与其他癌症免疫疗法结合使用，例如免疫检查点抑制剂。

溶瘤病毒疗法已成为一种有前途的癌症治疗方式。目前，已有4款溶瘤病毒疗法获批上市，通过肿瘤内注射治疗黑色素瘤、结直肠癌、恶性胶质瘤等多种癌症。

近日，匹茨堡大学医学院的研究人员在 Journal of Experimenal Medicine 期刊发表了题为：An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment 的研究论文。

研究团队改造了一种溶瘤病毒痘苗病毒(Vaccinia Virus，VV)，使其表达TGF-β抑制剂，其能够显著缩小侵袭性肿瘤，将其与PD-1抑制剂联用，67%的小鼠体内的肿瘤被完全清除，生存期也大大延长。这一结果为溶瘤病毒与免疫疗法相结合的临床试验铺平了道路。

溶瘤病毒疗法是一种有前途的癌症治疗方式，然而，许多癌症患者的肿瘤对溶瘤病毒没有反应。免疫检查点抑制剂也是如此，它们只在被T细胞浸润的热肿瘤中发挥作用，对于缺少T细胞浸润的冷肿瘤则效果不佳。而溶瘤病毒可以帮助“加热”冷肿瘤，因此，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂等免疫疗法结合，具有巨大的癌症治疗潜力。

在这项研究中，研究团队希望找到肿瘤抵抗溶瘤病毒的机制。研究团队首先构建了小鼠头颈鳞状细胞癌(HNSCC)模型MEER的αPD-1耐药变体，这些肿瘤细胞完全耐药αPD-1，但对溶瘤病毒痘苗病毒(Vaccinia Virus，VV)非常敏感，在单剂痘苗病毒(Vaccinia Virus，VV)注射后，这些肿瘤会消退。研究团队进一步构建了能够抗痘苗病毒(VV)的MEER细胞系。

在将这两种类型的肿瘤细胞注射到小鼠体内并比较肿瘤生长的免疫学差异后，研究团队发现这些肿瘤细胞对痘苗病毒的抵抗力是由高水平的TGF-β信号蛋白所驱动的，这种蛋白通过抑制免疫环境来促进癌症生长。

在这一发现的基础上，研究团队对痘苗病毒(VV)进行了基因工程改造，使其携带并表达一种编码TGF-βRII抑制剂(dnTGFβmm)的基因，从而阻断TGF-β细胞。

TGF-β抑制剂对肿瘤细胞具有很强的杀伤效果，这已经在临床试验中得到了验证，但其通常是有毒的，因为它们通常是全身递送的。而是用溶瘤病毒递送TGF-β抑制剂的优势在于可以通过注射将其直接地送到肿瘤微环境中，因此非常有针对性，也具有更高的安全性。

研究团队将改造的痘苗病毒注射到具有痘苗病毒抗性的头颈鳞状细胞癌小鼠体内时，肿瘤显著缩小，有大约50%的小鼠体内的肿瘤完全消失了，与接受不携带TGF-β抑制剂的痘苗病毒的对照组小鼠相比，存活率也大大提高。重要的是，这种治疗没有引起任何自身免疫或毒性相关的副作用。

接下来，研究团队测试了改造的痘苗病毒是否能在对PD-1免疫检查点抑制剂抵抗的、具有高侵袭性的黑色素瘤中发挥类似作用。实验结果显示，未接受治疗、接受PD-1抑制剂治疗或对照痘苗病毒治疗的小鼠均在约24天内死亡，而接受改造的痘苗病毒治疗的小鼠中约有20%的体内的肿瘤完全被清除。将改造的痘苗病毒与PD-1抑制剂联合使用时，效果最为显著，67%的小鼠体内的肿瘤被完全清除，生存期也大大延长。

据悉，研究团队已将这一改造的痘苗病毒授权给了Kalivir Immunotherapeutics公司，他们希望能够尽快将其作为免疫检查点抑制剂的辅助疗法进入人体临床试验，帮助那些对这些免疫疗法没有反应的癌症患者。