宾夕法尼亚大学的团队发现增强CAR-T细胞抗癌能力的新方法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)自问世以来，在对B细胞淋巴瘤患者治疗中取得了非常好的临床效果。

然而，超过60%的复发难治型B细胞淋巴瘤(RR-DLBCL)患者，要么对CAR-T疗法不响应，要么治疗后产生耐受，导致疾病再次复发。因此，如何提高CAR-T疗法的抗肿瘤效果，是当前亟待解决的问题。

要回答这个问题，我们首先回顾一下CAR-T疗法消灭肿瘤细胞的作用机制：经改造后的T细胞(CAR-T)，识别肿瘤细胞上特异表达的抗原并与之结合，CAR-T细胞随后被激活，并通过死亡受体介导的外源性凋亡通路，穿孔素/颗粒酶B介导的内源性凋亡通路，或者分泌的促炎症细胞因子来诱导癌细胞凋亡。

不难想象，肿瘤细胞可以通过下调对凋亡信号的灵敏度来逃避CAR-T细胞的攻击，许多研究也确实证明了这一点。例如，宾夕法尼亚大学的Marco Ruella团队通过基于CRISPR/Cas9的全基因组筛选发现，在肿瘤细胞中敲除死亡受体信号分子FADD或者BID，会导致肿瘤细胞对CAR-T耐受。

既然如此，那么增加肿瘤细胞对凋亡信号的灵敏度能不能增强CAR-T的杀伤功能呢?近日，由宾夕法尼亚大学的Marco Ruella领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery上发表的文章给出了答案。

他们发现，抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂能够与CAR-T疗法产生协同作用，更有效的治疗B细胞淋巴瘤。

同时，他们还设计制造了过表达BCL-2或者BCL-2(F104L)突变的CAR-T细胞，发现过表达BCL-2不仅能提高CAR-T细胞对BCL-2抑制剂毒性的抵抗能力，还能增强其抗肿瘤能力。

总的来说，他们提出并验证了通过同时调节CAR-T细胞和肿瘤细胞的BCL-2信号通路，来提高CAR-T抗肿瘤效果的治疗新思路。

接下来，我们就一起来看看这项研究是如何开展的。

通过在B细胞前体白血病细胞系(NALM6)中对29个促凋亡药物进行定向筛查，研究人员发现BCL-2抑制剂，包括已经获得FDA批准的维奈克拉，能显著提高CAR-T细胞的肿瘤杀伤功能(75~88%，相较于只使用CAR-T情况下的47~63%)。

鉴于BCL-2和BID在调节细胞凋亡上相反的作用，这一结果从侧面验证了他们在2020年发表的全基因组筛选结果。

此外，维奈克拉与CAR-T细胞的这种协同效应，在其他B细胞淋巴瘤细胞系以及多种急性髓系白血病细胞系中，也得到了验证。这说明，这一联合疗法或许适用于多种癌症。

维奈克拉可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤能力

在以OCI-Ly18细胞系为基础的弥漫性大B细胞淋巴瘤动物模型中，维奈克拉和CAR-T细胞的联合使用，能够显著抑制肿瘤的发展，提高小鼠的存活率。

通过对比接受CAR-T和接受维奈克拉+CAR-T的动物肿瘤细胞的转录组，研究人员发现联合疗法能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制细胞周期，并增强其对干扰素的响应。

令研究人员意外的是，在以MINO细胞系为基础的套细胞淋巴瘤或者NALM6细胞系为基础的B细胞前体白血病动物模型中，维奈克拉和CAR-T细胞联合使用并没有产生协同效果。为什么会产生这种差异呢?

通过比较不同动物模型实验的差别，研究人员发现，实验结果的差异来源于维奈克拉使用剂量的区别。在维奈克拉耐受型B细胞淋巴瘤动物模型中。

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