非病毒的基因特异性靶向CAR-T细胞在癌症治疗中的巨大潜力

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实 验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产 生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。

1.Nature：重大进展!我国科学家开发出非病毒的基因特异性靶向CAR-T细胞，并在临床试验中证实它们可安全有效地治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤

近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法迅速发展，它在癌症治疗中显示出巨大的潜力。然而，一些局限性仍然存在，包括目前的CAR-T细胞疗法的复杂制造过程、高生产成本、较长的制备时间和潜在的安全问题。在CAR-T细胞生产中使用病毒是一个令人担忧的领域，因为这种方法的缺点包括插入突变导致的肿瘤产生风险增加。此外，对病毒DNA的特异性反应往往会阻碍CAR的表达，而且病毒制备本身经常会产生高额费用。尽管一些不使用病毒的策略，如使用转座子系统和mRNA转导，正在用来产生CAR-T细胞，但随机整合和CAR表达中断导致的CAR-T细胞同质性较低成为额外的问题。近期，一些研究表明，通过使用腺相关病毒(AAV)载体作为模板，可以应用基因组编辑技术来产生基因座特异性整合的CAR-T细胞。此外，有人提出了一种优选的非病毒策略，以产生可校正点突变和精确插入T细胞受体(TCR)的T细胞产品。

为了同时解决病毒使用和随机整合的缺点，来自中国浙江大学和华东师范大学等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9开发出非病毒的、基因特异性靶向CAR-T细胞，并一项1期开放标签的单臂临床试验中证实它们在治疗8名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(relapsed/refractory B cell non-Hodgkin lymphoma, r/r B-NHL)患者中的高安全性和有效性。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL”。

据这些作者的说法，他们是世界上首次在临床试验中证实非病毒的、基因特异性靶向CAR-T细胞的安全性和有效性的。通过使用非病毒的、将靶向CD19的CAR整合到PD1基因中的CAR-T细胞(PD1-19bbz CAR-T细胞)，他们发现接受这些CAR-T细胞治疗的r/r B-NHL患者具有显著的安全性，只有较低的轻度细胞因子释放综合征(CRS)发生率，并且没有发生神经系统毒性。他们的临床前实验也表明不论肿瘤细胞是否较高地表达PD-L1，PD1-19bbz CAR-T细胞都能高效地清除它们。这些研究结果也与之前报道的两项临床试验一致，因而进一步证实了CRISPR-Cas9应用于T细胞治疗的安全性。与此同时，他们观察到较高的完全缓解率和持久的完全缓解。特别是在两名PD-L1高表达的r/r B-NHL患者中发现了反应(尽管后来一名患者发生了CD19-肿瘤复发)。令人惊讶的是，尽管初始的PD1-19bbz CAR-T细胞剂量(没公斤体重输注2×106个细胞)出乎意料地低，或者由于早期和仍然不成熟的制造过程导致CAR+细胞的比例很低，但是在12个月的中位观察期间，8名患者中有7人实现了完全缓解，这表明这些PD1-19bbz CAR-T细胞具有更强的杀死肿瘤细胞的效力。

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