AAV基因疗法新进展 多种罕见病已经开始病毒载体疗法临床试验

在基因治疗中，病毒载体技术是目前最主要基因导入方式，该技术的进步很大程度上驱动着基因治疗领域的发展。近二十年来，腺相关病毒(AAV)载体掀起该领域的临床热潮。AAV作为一种小型无包膜细胞病毒在递送系统中有很多优势，比如无致病性、高效持续表达、易于操作以及免疫原性低等。AAV载体携带的治疗基因进入细胞后，能够将转录翻译为功能蛋白，从而达到治疗一系列疾病的目的。

目前，AAV基因疗法已在多个疾病治疗领域取得了较大的进展。

01.治疗血友病

2022年5月，CSL Behring公司宣布其针对血友病B的研究性基因治疗药物Etranacogene dezaparvovec的生物制品许可申请(BLA)已获得美国食品和药物管理局(FDA)优先审评资格。

如果获得批准，这将是第一个治疗血友病B的基因疗法。Etranacogene dezaparvovec最初由uniQure公司开发，旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。

2022年4月20日，CDE官网最新公示，上海天泽云泰生物医药有限公司VGB-R04注射液临床试验申请已获批准，适应症为先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。VGB-R04是天泽云泰自主研发的首个AAV基因治疗产品。

VGB-R04静脉注射后，通过AAV衣壳蛋白介导的肝脏细胞转导，将VGB-R04表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体(hFIX Padua)蛋白。肝脏表达并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX发挥作用，从而纠正血友病B患者的凝血障碍。

2022年4月，ASC Therapeutics宣布其研究性A型血友病基因治疗ASC618获美国FDA的快速通道指定，以及欧洲药品管理局(EMA)对孤儿药认定的积极意见。ASC618是一款AAV基因治疗，携带密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因和最小长度的肝脏特异性启动子，能够内源性产生因子VIII，从而治疗A型血友病。

2022年3月，BioMarin Pharmaceutical公司宣布在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了血友病A基因疗法valoctocogene roxaparvovec的3期GENEr8-1研究结果。在接受治疗4周后，患者的凝血因子VIII使用率降低了99%，需要治疗的ABR降低84%。valrox是一种使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因疗法。

它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子输注。

2022年2月国家科学技术部政务服务平台官网显示:中国人类遗传资源行政许可事项2022年第2批审批结果已发布，其中项目名称为"评价ZS801腺相关病毒载体表达人凝血因子IX基因治疗技术在血友病B患者中的安全性和有效性的临床研究"的AAV基因疗法临床研究通过中国人类遗传资源管理办公室审评。该项目由四川至善唯新生物科技有限公司合作发起，即将在中国医学科学院血液病医院开展临床研究。

02.治疗眼科疾病

2022年5月7日，根据CDE官网显示，成都弘基生物科技有限公司(简称"弘基生物")申报的"KH631眼用注射液"临床试验申请获得受理，共计6项。据公开资料披露，KH631眼用注射液是通过AAV递送目标基因用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)的、具有自主知识产权的1类生物新药。该产品以弘基生物自主开发的AAV递送系统为基础，在组织特异性、免疫原性、表达可控性和感染效率上具有特色，并在临床前疾病模型中显示出持续疗效。

2022年5月4日，Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)在2022年视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上，公布了其正在进行的AAV基因疗法AGTC-501治疗X连锁视网膜色素变性(XLRP)的1/2期研究的其他积极结果，包括18个月安全性和有效性数据。这些结果表明，改善视觉功能的持久性超过18个月，并为XLRP基因治疗提供了生物活性证据。

2022年4月，Ocugen公司宣布，其AAV基因治疗OCU400已在治疗NR2E3和RHO基因突变引起的色素性视网膜炎(RP)的1/2期临床试验中完成首例患者给药。OCU400由视网膜核激素受体(NHRs)基因NR2E3的功能性拷贝组成，使用AAV载体将OCU400递送至视网膜中的靶细胞。作为有效的调节基因，NR2E3在视网膜内的表达可以帮助重置视网膜稳态，稳定细胞并潜在地挽救光感受器变性。

2022年4月19日，CDE官网最新公示，朗信生物旗下上海朗昇生物科技有限公司(朗昇生物)1类新药LX101注射液已获临床试验默示许可，用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)患者。LX101注射液是朗信生物自主研发的一款以rAAV为载体的基因疗法。产品通过对RPE65基因编码序列优化设计，高效表达人源RPE65蛋白，补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失，眼内给药后可有效治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)患者。

2022年2月，REGENXBIO公布了其眼科AAV基因疗法RGX-314的2期ALTITUDE试验的积极中期数据。ALTITUDE旨在评估RGX-314经脉络膜给药在中重度糖尿病视网膜病变(DR)、或重度非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)、或轻度增生性糖尿病视网膜病变(PDR)患者中的安全性、耐受性以及疗效。最新数据显示，队列1的患者门诊一次性注射RGX-314后6个月，经ETDRS-DRSS评估显示47%患者显示出两级及以上的视网膜病变改善，对照组患者没有改善。

2022年1月，GenSight Biologics近日报告了其AAV基因疗法LUMEVOQ®治疗Leber遗传性视神经病变(LHON)的长期临床数据。研究显示，受试者在单次注射基因治疗4年后，视力依然持续得到显著改善。

2022年1月6日，4D Molecular Therapeutics宣布首位患者在4D-150的1/2期临床试验中给药。4D-150是一种玻璃体内给药的双转基因AAV基因疗法，用于治疗湿性AMD。

03.治疗中枢神经系统疾病

2022年3月21日，uniQure宣布其AAV5载体的基因疗法AMT-130在治疗早期亨廷顿病的1/2期临床试验中完成首批患者中前两个列队的登记。AMT-130利用该公司专有的miQURE™沉默技术，由携带人工微RNA(micro-RNA， miRNA)的AAV5载体组成，该载体专门用于沉默亨廷顿基因。治疗目标是抑制突变蛋白(mHTT)的产生。

2022年3月15日，专注于开发神经退行性疾病基因疗法的Myrtelle宣布，美国FDA已授予其临床阶段基因疗法rAAV-Olig001-ASPA快速通道资格、罕见儿科疾病(RPD)资格和孤儿药资格，用于治疗Canavan病(CD，又名海绵状脑白质营养不良)患者。

2022年3月2日，LEXEO Therapeutics公布了其在研AAV基因疗法LX1001治疗APOE4纯合子阿尔茨海默病(AD)患者的1/2期临床试验的积极初始数据。LX1001利用AAV rh10载体，通过鞘内注射的形式，将保护性载脂蛋白E2(APOE2)基因递送到携带两个APOE4等位基因的AD患者的中枢神经系统，以阻止或减缓疾病进展。

04.治疗溶酶体贮积症

2022年5月18日，Lysogene提供了其AAV基因疗法LYS-SAF302治疗IIIA型粘多糖贮积症(MPS IIIA)的2/3期AAVance临床试验的最新临床数据。AAVance研究对至少随访两年的MPS IIIA患者进行了评估，初步结果显示，约一半患者的认知发育年龄(DA)下降有所改善、稳定或减缓。

2022年2月23日，据CDE官网公示，北京锦篮基因科技有限公司(简称"锦篮基因"或"锦篮")治疗庞的"GC301腺相关病毒注射液"临床试验申请获得受理(受理号:CXSL2200102)。动物实验显示，经过GC301药物治疗的模型小鼠，生存率明显改善，可以在跑轮上自由活动，充分证明了药物显著有效。

2022年2月9日，REGENXBIO在第18届世界溶酶体大会(18th Annual WORLDSymposium™)上，展示了其AAV基因疗法RGX-111治疗严重I型粘多糖病(MPS I)的I/II期临床试验的积极初始数据，数据来自于6名接受了RGX-111治疗的患有严重MPS I的患者。

2022年2月7日，Sangamo Therapeutics公布了AAV基因疗法Isaralgagene civaparvovec(ST-920)的一项1/2期STAAR临床研究的最新数据。ST-920是一种重组AAV2/6载体，编码人类a-Gal A的cDNA，该研究旨在评估ST-920递增剂量治疗法布里病的安全性和耐受性。研究人员对5名患有典型法布里病的男性进行了给药，数据显示，ST-920在三个剂量队列中普遍耐受性良好，没有出现严重或高于1级的治疗相关不良事件(AE)。

2022年2月7日，安斯泰来(Astellas)宣布其AAV基因替代疗法AT845在1/2期临床试验中的积极中期数据，该药物可提供功能性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因，用于治疗迟发性庞贝病(LOPD)。结果显示，给药后第24周的随访期间，AT845表现出令人鼓舞的安全性。更重要的是，在四名受试者在给药后均未报告严重的不良事件。Astellas Gene Therapies将继续为该临床实验招募患者。

2022年1月27日，Taysha Gene Therapies宣布了其在研基因疗法TSHA-101在治疗Sandhoff和Tay-Sachs病这两种不同类型的GM2神经节苷脂沉积症的积极早期临床结果。GM2神经节苷脂沉积症是一种罕见致命性单基因溶酶体沉积症，由编码β-氨基己糖苷酶A(Hex A)的两个亚基的HEXA或HEXB基因缺陷引起。

Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治疗1个月时达到正常水平的190%，在3个月时达到正常水平的288%，代表着比无症状患者通常的5%提高了38倍和58倍;Tay-Sachs病患者中，接受治疗1个月后Hex A酶活性达到正常水平的25%，与无症状患者通常的5%相比提高了5倍。

2022年1月6日，Freeline Therapeutics宣布美国FDA已批准其AAV基因疗法FLT201的新药临床试验(IND)申请，用于治疗1型戈谢病。FLT201是一种实验性的、靶向肝脏的AAV基因疗法，FLT201包含一个肝脏特异性启动子和一个GBA1序列，GBA1序列表达Freeline新型专有的GCase变体85(GCasevar85)，该变体在溶酶体pH条件下的半衰期比野生型GCase蛋白长20倍。FLT201应用高转导AAVS3衣壳作为载体，通过一次性静脉输注后实现内源性GCase的持续产生，从而解决戈谢病患者未满足的需求。

05.治疗肌肉疾病

2022年5月17日，北海康成公布了与UMass Chan医学院Horae基因治疗中心合作开展的新型第二代AAV基因治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的首批研究数据。该研究数据显示，在SMA小鼠模型中，新型第二代基因疗法在包括延长寿命、恢复肌肉功能以及更好的神经肌肉接头神经支配等数个终点上表现出优于基准载体的有效性，且没有出现接受基准载体治疗动物表现出的肝脏毒性。

2022年3月28日，根据CDE官网，杭州嘉因生物科技有限公司(以下简称"嘉因生物")自主研发的基因疗法"EXG001-307注射液"临床试验申请获得受理。EXG001-307作用机制和用法均与基因治疗药物Zolgensma(诺华)相似，是一种新型的治疗1型SMA的基因替代疗法，有望一次给药长期有效。

2022年1月，据CDE公示，诺华旗下治疗SMA的AAV基因治疗药物Zolgensma(OAV101注射液)在中国递交的临床试验申请已获得临床试验默示许可。SMA是由于运动神经元存活基因SMN1突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。而Zolgensma的原理是将人类SMN1基因的完整功能拷贝直接导入目标运动神经元细胞，以提高功能性SMN蛋白的水平。

2022年1月17日，据CDE最新公示，锦篮基因公司自主研发的基因治疗产品GC101腺相关病毒注射液的2项申请已经获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理，其中GC101注射液的临床适应症是1、2、3型SMA。

2022年1月，REGENXBIO宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准其研究性新药GRX-202的IND申请，GRX-202是一种潜在的一次性基因疗法，通过使用其专有的NAV ® AAV8载体，主要用于治疗杜氏肌营养不良(DMD)。

06.治疗心脏疾病

2022年2月16日，LEXEO Therapeutics宣布美国FDA已批准其LX2006的新药临床试验(IND)申请。LX2006是一种基于AAV的基因治疗候选药物，旨在静脉注射功能性frataxin基因，用于治疗弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)心肌病(FA心肌病)。在临床前研究中，LX2006逆转了FA疾病模型中的心脏异常，并显示出心脏功能和生存率的改善，同时显示出良好的安全性。

07.治疗糖尿病

2022年2月，SIRION Biotech与位于西班牙巴塞罗那的基因组调控中心(CRG)已达成合作协议，将SIRION的AAV技术平台、病毒载体开发和生产方面的专业知识与CRG对基因调控机制的深度了解相结合，开发针对特定胰腺细胞类型，并包含在细胞特异性调节元件的控制下表达治疗基因有效载荷的新一代AAV载体。该合作旨在提高未来基于AAV的糖尿病基因疗法的精确性、安全性和有效性。

08.其他

2022年4月，美国国立卫生研究院(NIH)的研究团队在Nature Medicine上发表了题为Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1， dose-escalation trial的研究论文。该研究对8名感染了HIV的患者进行AAV病毒介导的基因治疗，通过AAV病毒递送编码强效广泛中和抗体(bnAbs)的DNA，能够在体内长效产生广泛中和抗体，为艾滋病等疾病治疗带来新的有力工具。

2022年2月16日，SwanBio Therapeutics宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已授予AAV基因疗法候选药SBT101快速通道指定，用于治疗肾上腺髓质神经病(AMN)。SBR101旨在补偿引起疾病的ABCD1基因的突变，增加ABCD1表达，并降低非常长链脂肪酸(VLCFA)水平，特别是针对患有AMN的人。

AAV是基因治疗领域最常用的病毒载体之一，近年来，AAV基因疗法已在多种适应症上取得了进展，包括罕见眼科疾病、血友病、罕见肌肉疾病、中枢神经系统疾病、溶酶体贮积症等。期待随着研究的深入，AAV基因疗法的应用范围能够得到进一步扩展。