继“Y药”之后，新一代CTLA-4进入临床阶段

4月25日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被FDA接受，并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。预计将在今年第四季度获得FDA的回复。

这一BLA是基于III期临床试验HIMALAYA的最终结果。在这一试验中，接受STRIDE给药方案（即首先使用单剂tremelimumab治疗，后持续接受Imfinzi治疗）治疗的患者，死亡风险与活性对照组相比降低22%（HR=0.78， 96.02% CI，0.65-0.93，p=0.0035）。接近三分之一（31%）的患者生存期超过3年，活性对照组这一数值为20%。

STRIDE方案显著提高了患者三年生存率，凸显了该方案改善不可切除的肝细胞癌患者长期生存结果的潜力。

1.老靶点CTLA-4新旧机制引争议

CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T细胞。

值得注意的是，CTLA-4抑制剂才是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂。2011年，BMS的伊匹木单抗（Yervoy，俗称Y药）在美国获批上市，是全球首个免疫检查点抑制剂，也是目前唯一上市的抗CTLA-4单抗。三年后的2014年，第二种免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗（Opdivo，纳武利尤单抗，俗称O药）才在日本上市。

相较于PD-1靶点，CTLA-4靶点的作用机制要复杂得多，以至于直到现在仍存争议。

最开始，CTLA-4抑制剂的机制被认定为松开了对初始T细胞的“刹车”，并准许它们在淋巴结中被激活，然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。

CTLA-4与CD28具有高达70%的同源性，两者结合相同的配体B7分子（CD80和CD86）。但两者功能是截然相反的：

CD28属于共刺激性免疫检查点，负责向T细胞传递激活信号，促进T细胞分化、增殖为效应细胞；

而CTLA-4属于共抑制性免疫检查点，负责向T细胞传递抑制信号，抑制T细胞的活性。

由于CTLA-4与B7分子的亲和力更高，因此会竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用，从而抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂正是通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应细胞。

图1. CTLA-4和CD28的相对配体亲和力，来源：参考2

然而，随着人们对于CTLA-4靶点的逐渐熟悉，行业中开始出现另一种关于CTLA-4靶点机制的推测。这种观点认为，CTLA-4抑制剂并没有通过阻断CTLA-4与B7间的作用来发挥抗肿瘤功效，而是通过抗体Fc受体介导的ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。

Treg细胞是一种抑制免疫功能的细胞，当T细胞与感染之间的战争结束后，Treg细胞就会发出攻击停止信号，从而抑制免疫效应。

目前，究竟CTLA-4靶点的机制是免疫检查点阻断，还是Treg的清除，亦或者两者共同起作用，仍存在诸多争议。尽管仍存在很多的不确定性，但新一代CTLA-4抑制剂已然成为业界研发的新方向。

2.高效低毒成为新一代CTLA-4抑制剂研发的方向

Yervoy上市初期，尽管能有效延长恶性黑色素瘤患者的生存期，但由于Yervoy极容易过度激活免疫系统，超过70%的患者会出现腹泻、皮疹等副作用，更有甚者会出现死亡病例，大大限制了它的使用场景。

在CTLA-4靶点新机制争论出现后，BMS就开始对CTLA-4抑制剂做出重大改革，设计出产品BMS-986218，这是第一款进行重大改造的CTLA-4抑制剂，于2017年进入临床。BMS-986218通过Fc修饰来增强ADCC功能，通过消除Treg达到大幅降低毒副作用的效果。同样针对Fc修饰来达到效果的，还有Agenus公司的AGEN1181等产品。

除此之外，BMS结合CytomX公司的Probody技术，在Y药基础上进行了第二次具有方向性引领作用的改造。这次通过在Y药基础上增加掩蔽肽，形成新产品BMS-986249。它可以利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶，来选择性激活Y药，减少外周组织的毒副作用。

目前，新型CTLA-4抑制剂的开发基本上都是在BMS的两种方法上迭代。如国内广州昂科免疫公司的新一代靶向CLTA-4单克隆抗体药物——ONC-392，通过改造提高CTLA-4抗体的PH敏感性，减少CTLA-4在溶酶体中的降解（抗体诱导的CTLA-4溶酶体降解是不良事件发生的基础），进而保留CTLA-4分子的再循环，能够显著降低CTLA-4抗体的副作用，同时也能增加CTLA-4 抗体的疗效。

2021年底发布的I期临床试验结果也初步表明ONC-392拥有良好的临床安全性和疗效：

疗效方面，在I期剂量探索阶段入组的10例病人中，出现2例CR（完全缓解），总体应答率达到60%；

安全性方面，初步确定推荐II期临床剂量（RP2D）为10mg/kg。

3.政策助力，国内企业积极布局

得益于2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，国内逐渐完善和落实了药品试验数据保护制度，鼓励仿制药发展，加速了CTLA-4相关药物行业的临床推广。

国内企业方面，除了昂科免疫外，天演药业、信达生物、和铂医药、祐和医药、恒瑞医药等均布局了新一代CTLA-4抑制剂。

目前CTLA-4从癌种数量和联合疗法数量方面都在不断拓展，有越来越多的新适应证即将进入到NDA阶段，同时也有大量的新一代CTLA-4进入临床阶段。国内企业在这波开发热潮中，处于一个十分有利的位置。主要是因为目前获批药物少，同时Y药和tremelimumab为新一代CTLA-4药物的开发提供了丰富的经验教训，能让后来者少走弯路；另外绝大多数产品都处于同一起跑线，国内外市场竞争格局尚未定局，国内的CTLA-4药物具备打入美国市场的机会。

关于后续CTLA-4药物的研发进展，药渡将持续关注。