中国乳腺癌创新药为国内乳腺癌患者带来选择

近日，中国医学科学院肿瘤医院徐院士领导的DAWNA-1研究发表在顶级期刊《自然医学》。有研究表明，最初在中国研发的CDK4/6抑制剂darceli与氟维司群联合应用，与氟维司群安慰剂相比，可使复发或进行性内分泌治疗的晚期HR /HER2-乳腺癌患者的中位PFS延长8.5个月（中位，15.7vs7.2个月；HR=0.42，P&0.0001）。

DAWNA-1研究发表在顶级期刊《自然医学》上

得益于DAWNA-1研究的优异成果，Dalcy于2021年12月被美国国家医疗产品管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往内分泌治疗后出现疾病进展的复发性或转移性HR /HER2-乳腺癌患者。成为全球第四个、国内第一个治疗HR /HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

值得一提的是，DAWNA-1研究设计的初衷是为中国的临床实践提供坚实的循证基础，具体体现在三个方面：一是入选研究的患者100%为中国人；第二，绝经前（围绝经期）患者占44%，更符合中国年轻患者的流行病学特点。顺序

三、研究治疗组27%的患者在既往解救治疗中接受过化疗。这是因为，中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗仍以化疗为主，一线化疗占比78.2%，二线化疗占比55.1%，而欧洲一线CDK4/6抑制剂的使用率则高达87%。

安全背后的分子密码

任何治疗方式都是一把双刃剑，杀敌的同时免不了自伤。

在药物治疗的不良事件中，有一些属于靶点特异性的安全问题。比如，在CDK4/6抑制剂治疗中，骨髓抑制毒性就属于靶点特异性的不良反应。

在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群组，3级或4级中性粒细胞减少症发生率为62.0% （安慰剂+氟维司群组为0.6%）。在MONARCH-2研究中，阿贝西利联合氟维司群组中性粒细胞减少症发生率为46%，其中≥3级的为26.5%。

在DAWNA-1研究中，达尔西利联合氟维司群组3级和4级中性粒细胞减少症发生率分别为65%和19.2%，但未出现发热性中性粒细胞减少症，或因此停止治疗，中性粒细胞减少的平均时长也仅有3天。

当然，中性粒细胞减少症也是化疗时代的经典不良事件，医生已经具备非常成熟的管理经验，因此并不会给副作用管理上带来很大的挑战。

除了靶点特异性的不良反应，还有一部分不良事件源于药物结构本身。

哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架，对于CDK4和CDK6具有高度特异性，但阿贝西利除了抑制CDK4和CDK6之外，还对 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用。这种脱靶效应可能和阿贝西利显著的胃肠道毒性相关。

MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析显示，腹泻是阿贝西利联合氟维司群治疗组最常发生的不良事件，高达85%的患者报告了腹泻，其中10-13%的患者报告3级腹泻，有13-19%的患者因腹泻而减少剂量，因腹泻而停药的比例分别为2.3%至2.9%。

而在DAWNA-1研究中，腹泻发生非常罕见，并且未观察到3/4级腹泻。这不仅降低了药物副作用管理的难度，更重要的是提升了患者的生活质量，对于身处家庭和职业双重压力下的女性患者来说，意义重大。

除了腹泻之外，肝脏毒性也是CDK4/6抑制剂治疗过程中需要关注的不良事件。事实上，肝脏作为药物代谢最重要的组织，在漫长的疾病治疗过程中，很容易受到累积的毒副作用损伤，因此需要对肝脏毒性保持高度警惕。

在MONARCH-2研究中，阿贝西利联合氟维司群治疗组转氨酶升高的发生率为13.4%（安慰剂+氟维司群组为5.4%），其中≥3级的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中，ribociclib治疗组有9.3%的患者观察到3级或4级转氨酶升高（对照组为1.2%）。

为了获得更安全的CDK4/6抑制剂，中国原研药达尔西利在药物设计之初就将降低肝脏毒性作为重要目标。通过经典电子等排体替换，达尔西利引入哌啶结构，可以消除谷胱甘肽捕获风险，从而降低潜在的肝脏毒性。要知道，谷胱甘肽在肝脏解毒中发挥着重要的作用。

达尔西利分子结构药物设计的巧思在临床试验中转化成了真实的安全获益。在DAWNA-1研究中，达尔西利组3/4级转氨酶升高仅1例（发生率0.4%），肝脏相关毒副反应发生率低，肝脏安全性良好。CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-乳腺癌治疗的第二个革命性浪潮，为患者带来了可贵的生存获益。而中国恒瑞科学家研发的CDK4/6抑制剂达尔西利，在由中国学者领衔，100%入组中国患者的三期研究中，显示了优异的疗效和安全性，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了全新的选择。

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