Cell Death and Disease: SHP-1是用于治疗IPF的可用药靶点

特发性肺纤维化(IPF)是一种快速、进行性和致命性的纤维化疾病。它的特征是呼吸困难和肺功能进行性恶化。据报道，FDA批准的两种小分子九替达尼和吡非尼酮在临床试验中都显示出通过减少用力肺活量(FVC)的下降来减缓疾病进展的迹象。然而，这两种药物都不能逆转纤维化，也不能显著提高总体存活率，唯一的另一种选择是肺移植。

磷酸二酯酶4B抑制剂BI 1015550通过恢复用力肺活量显示了有希望的结果，但还需要更多的数据，包括调查有关脉管炎的担忧，以促进其批准。考虑到与IPF相关的负担增加，迫切需要新的治疗发明。

近日，来自国立羊鸣交通大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis”的文章，该研究确定SHP-1是治疗IPF的可用药靶点，并提示SHP-1激动剂可能被开发为既抑制炎症又抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的抗肺纤维化药物。

特发性肺纤维化是一种进行性纤维性疾病，无法治愈，其特征是肺功能恶化。目前FDA批准的治疗IPF的药物可以延缓肺功能的下降，但既不能逆转纤维化，也不能显著提高总体存活率。SHP-1缺乏会导致肺泡巨噬细胞在肺内过度聚集，从而导致肺纤维化的发生。

在本研究中，研究者研究了应用SHP-1激动剂是否能改善博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中的肺纤维化。组织学检查和显微计算机断层扫描图像显示，SHP-1激动剂治疗减轻了博莱霉素诱导的肺纤维化。

在服用SHP-1激动剂的小鼠中，观察到减少了肺泡出血、肺部炎症和胶原沉积，以及增加了肺泡空间、肺活量和改善了总存活率。经SHP-1激动剂处理后，小鼠肺泡灌洗液中巨噬细胞和外周血单核细胞的百分率也显著降低，提示SHP-1激动剂可能通过靶向巨噬细胞和重塑免疫纤维生态位来减轻肺纤维化。

在人单核细胞来源的巨噬细胞中，SHP-1激动剂治疗下调了CSF1R的表达，并使STAT3/NFκB信号失活，最终抑制了巨噬细胞的存活和扰乱了巨噬细胞的极化。依赖CSF1R信号决定其命运的IL4/IL13诱导的M2巨噬细胞的促纤维化标志物(如MRC1、CD200R1、a n d FN1)的表达受到SHP-1激动剂处理的限制。

虽然M2衍生的培养液促进了成纤维细胞到肌成纤维细胞的转变标志(如ACTA2和COL3A1)的表达，但SHP-1激动剂的应用以剂量依赖的方式逆转了这一转变。我们的报告表明，SHP-1的药理激活通过抑制巨噬细胞中的CSF1R信号，减少致病巨噬细胞，以及抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化来改善肺纤维化。

综上所述，本研究通过使用SHP-1激动剂SC-43将SHP-1确定为治疗IPF的可用药靶点。巨噬细胞触发IPF进展的关键作用也已确定，可能是通过分泌成纤维细胞调节介质和抑制成纤维细胞-肌成纤维细胞的转变。

本研究为进一步开发抗IPF的SHP-1激动剂奠定了基础。本研究的策略，通过以巨噬细胞为靶点治疗肺纤维化，也可能适用于更广泛的适应症，因为从IPF患者分离的巨噬细胞群体与从新冠肺炎患者分离的巨噬细胞群体之间有高度的相似性