带状疱疹mRNA疫苗与上市疫苗Shingrix的系统免疫学比对研究

近日，中国药科大学杨勇/林昂团队基于自主mRNA技术开发出一款新型带状疱疹mRNA疫苗(命名: ZOSAL)，并在小鼠及恒河猴模型中完成了与Shingrix的头对头系统药效学比对及免疫机制学研究，研究成果在预印本bioRxiv上线，论文题为：Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques。

这项研究显示，在成年小鼠和老龄小鼠中，低、中剂量的VZV mRNA疫苗既能够明显激活病毒特异性T细胞应答，且显著优于Shingrix。此外，IL-21分泌型滤泡辅助T细胞应答也得到明显活化 。

接下来，团队进一步使用非人灵长类动物模型开展全方位系统免疫学研究。结果显示，ZOSAL接种后的恒河猴体内产生了显著高于Shingrix组的Th1型T细胞应答。值得注意的是，单针mRNA疫苗免疫2周后既能够诱导明显的病毒特异性T细胞活化。

在此基础上，团队进一步围绕疫苗应答的发生机制展开研究。通过对二次免疫接种后24小时的恒河猴外周血淋巴细胞进行RNA测序分析，发现两款疫苗均能够显著激活以髓系细胞活化、I型干扰素通路活化、抗原加工提呈增强为主要特征的天然免疫应答指征。而意外的是，Shingrix接种在诱导T细胞活化相关基因上调的同时，也伴随诱导T细胞功能负调基因的上调。相比之下，mRNA疫苗接种后未产生该负调效应。

此外，通过对疫苗接种前后共45项关键免疫指标的多变量相关性和聚类分析，发现了疫苗特异性T细胞应答的早期相关标志物。Mx1、isg20、b2m等与IFN通路活化和抗原加工处理相关的基因与T细胞应答呈现显著正相关性。而抗体ADCP功能，中性粒细胞/淋巴细胞比例(NLR)水平则与之呈现负相关，提示特殊的吞噬细胞群体在疫苗接种后的一过性升高可能影响mRNA疫苗免疫效力。该团队目前围绕这一现象正开展后续研究工作。

图4. 2种疱疹疫苗接种后早期天然免疫基因图谱变化和多参数相关性分析研究团队还依托中国药科大学新药安全评价研究中心(GLP)平台，针对ZOSAL的初步安全性进行了分析。结果显示，恒河猴血清中包括肝脏、肾脏酶在内的系列血清生化指标在疫苗接种后保持稳定。值得注意的是，Shingrix接种后，血小板激活相关、疼痛相关基因出现了明显上调。相比较，mRNA疫苗接种后，这两类基因群体并未出现显著变化 。初步安全性评价结果显示了该新型带状疱疹mRNA疫苗的安全性优于已上市疫苗Shingrix。

该研究的第一通讯作者中国药科大学林昂研究员表示，带状疱疹病毒的特殊性在于其初次感染后的终身潜伏，且T细胞介导了绝对的免疫保护，抗体完全不发挥作用，这恰恰对应了mRNA疫苗的优势。后疫情时代，mRNA技术如何得到科学合理的应用，在哪一类疾病的药物开发中发挥优势，是需要思考的问题。

该研究由中国药科大学、山东大学、大连医科大学、瑞典卡洛琳斯卡医学院等多家院校合作完成，并得到炉石生物在脂质分子开发等方面的技术支持。研究获得中国药科大学兴药青创启动基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、国家自然科学基金(中国-瑞典)国际合作项目等资助。