白血病(CML)新药，欧洲药品管理局推荐批准诺华STAMP抑制剂Scemblix

诺华(Novartis)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见，建议批准新型靶向抗癌药STAMP抑制剂Scemblix(asciminib)：用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者。

现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会(EC)审查，后者预计将在未来2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Scemblix将是欧洲第一款通过专门靶向ABL肉豆蔻酰口袋的CML疗法(STAMP抑制剂)，代表着对现有TKI疗法不耐受和/或耐药的患者的重大治疗进步。

Scemblix是一种激酶抑制剂，于2021年10月获得美国FDA加速批准，用于治疗先前已接受过至少2种TKI治疗的Ph+CML-CP成人患者。Scemblix是一款STAMP抑制剂，是第一款通过特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)发挥作用的CML治疗药物。目前已上市的竞争药物，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合。Scemblix通过作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)发挥作用，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。因此，Scemblix可帮助解决CML患者对TKI的耐药性，并克服与白血病细胞过度产生相关的缺陷型BCR-ABL1基因突变。

据估计，欧洲每年将有6300多人被诊断为慢性髓性白血病(CML)。虽然许多患者将受益于可用的TKI疗法，但很大一部分患者可能会对这些疗法不耐受或产生耐药性。在对先前接受过2种TKI治疗的CML患者的分析中，约55%的患者报告对先前的治疗不耐受;对二线患者的汇总分析显示，高达70%的患者在随访2年内没有达到主要分子学反应(MMR)。

CHMP的积极审查意见，基于关键3期ASCEMBL试验的结果。该研究在对至少2种TKI耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者中开展。数据显示，治疗第24周，与辉瑞靶向抗癌药Bosulif(博舒替尼，每日1次500mg)相比，Scemblix(每日2次40mg)治疗24周使MMR几乎提高一倍(25.5% vs 13.2%;双臂p=0.029)。此外，与Bosulif治疗组相比，Scemblix治疗组因不良事件导致的停药率减少了3倍以上(5.8% vs 21.1%)。这些结果在长期随访中得到证实：治疗第96周，Scemblix治疗组MMR是Bosulif治疗组的2倍以上(37.6% vs 15.8%)。这些结果继续支持Scemblix在先前接受过至少2种TKI的Ph+CML-CP患者中的应用，并有潜力通过差异化的作用机制改变临床护理标准。

德国耶拿大学医院血液学和肿瘤内科主任Andreas Hochhaus博士表示：“尽管CML治疗在过去20年中取得了进展，但许多患者仍然存在副作用和耐药性，影响了他们的生活质量，并使他们面临疾病进展甚至死亡的风险。如果获得批准，Scemblix的新型作用机制将为我们带来另一种选择，以应对患者面临的这些挑战，为他们的疾病管理带来新的希望。”

近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec(格列卫，imatinib，伊马替尼)和Tasigna(nilotinib，尼洛替尼 )。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。

虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI(即：序贯TKI治疗)，但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。

作为一种STAMP抑制剂，Scemblix能够克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，这可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。此前，美国FDA已授予asciminib快速通道资格(FTD)。2021年2月，FDA授予asciminib 2个突破性药物资格(BTD)：(1)用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者;(2)用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。

目前，诺华正在开展多项临床试验，评估Scemblix用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。

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