中国国家药监局药品审评中心(CDE)发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《技术指导原则》)，向社会各界征求意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。
根据CDE的通知，该《技术指导原则》的起草旨在为了阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。以下节选文中部分要点内容与读者分享。
一、背景
单臂试验(singlearmtrial，SAT)是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分显著的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。
SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间。特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。
通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准是以患者为核心、以临床价值为导向、适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——RCT(随机对照试验)结果相比，SAT的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征;一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化。因此，通过SAT支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。
该指导原则旨在阐明当前对SAT用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展SAT作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。该指导原则所讨论的“单臂临床试验”均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。该指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。
二、单臂临床试验的局限性
SAT不设立平行对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用他人的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性，包括但不限于：人群差异、评估者/评估方法的差异、缓解率与生存获益之间相关性的不确定、临床试验中其他因素的干扰。
三、单臂临床试验设计的适用性
采用SAT支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况：1)研究人群无有效的治疗选择;2)试验药物作用机制明确;3)适应症外部对照疗效数据清晰;4)试验药物有效性突出;5)安全性风险可控;6)罕见肿瘤。
《技术指导原则》同时指出，上述列举的适用情况可能不能涵盖所有的情形。需要强调的是，上述单臂临床试验的适用条件不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以SAT作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与SAT结果是否可以形成证据链，使SAT的结果足以预测/证实药物有效性等，共同判定采用SAT作为关键研究的合理性。
《技术指导原则》鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论以SAT作为关键研究的合理性。
四、对确证性临床试验的要求
1、支持附条件上市申请
现阶段，当抗肿瘤药物采用SAT支持上市，根据《药品注册管理办法》第六十三条，满足“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值”的前提时，该药物上市申请可适用附条件批准程序。
对于附条件批准的药品，上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成确证性临床试验等相关研究。因此，申请人应及早开展确证性临床试验。当申请人计划以SAT作为关键研究时，即可以开始对后续的确证性研究进行规划，鼓励申请人及早与监管机构就确证性研究计划、试验设计进行沟通交流。原则上，申请人应在附条件上市申请获批前，启动确证性临床试验，通常确证性临床试验包含随机对照试验和单臂临床试验两种类型。
2、支持常规批准
在极少数开展RCT存在难度的情况下(如开发罕见肿瘤适应症)，在药物的疗效可以通过SAT得到确证的情况下，也可能仅通过一项SAT，支持药物的常规批准。
在缺乏对照的情况下，SAT的结果很难独立确证药物的有效性，因此需要通过疾病致病/发病机制、药物作用机制(可能需要在其他疾病/瘤种中证实药物作用机制)、SAT结果，综合形成证据链，共同确证药物的疗效。
五、其他关注的问题
《技术指导原则》还提出了其他需要关注的问题，包括探索最优给药策略、关注缓解质量、对安全性的考量、对联合用药的考量、关注独立评审委员会(IRC)的应用、关注伴随诊断。
六、总结
在抗肿瘤药物的开发中，有效性往往更受关注，但是支持药物最终上市的不仅仅是有效性，而是对药物的获益风险评估。
SAT设计实施简单易行，研究周期短、费用低，可以较快地获得有效性的证据，但是其研究结果在反映肿瘤患者生存获益时，存在一定的不确定性。因此，对于以SAT支持上市的抗肿瘤药物，获益风险评估中包括对有效性、安全性以及SAT结果不确定性的综合考量。通过SAT支持批准药物上市时，必须要确保药物治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险。
在药物研发过程中，申请人应严格把握SAT的适用条件，并且科学地开展、实施SAT;而上市后，应该按照要求及早开展确证性研究，以确保患者获益。
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