于金明院士：卡瑞利珠单抗获批肺癌适应症，中国肺癌免疫治疗添“瑞利

2020年6月19日，由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于肺癌、食管癌领域治疗，成为国内首个获批肺癌及食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。

此次获批的肺癌适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗”。该获批基于一项卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状NSCLC一线治疗的随机、开放、多中心III期临床关键研究——CameL研究结果。

值此重磅喜讯公布之际，本报特邀中国工程院于金明院士接受专访，解读CameL研究的重要意义，分享免疫治疗临床规范化应用注意事项，畅谈免疫联合治疗现状与趋势，并就我国肿瘤免疫治疗的重大机遇与挑战等话题进行了深入阐述。本文整理访谈精粹，以飨读者。

“论坛报：卡瑞利珠单抗作为第一个国内自主研发获批肺癌适应症的免疫检查点抑制剂，其一线联合化疗适应症的注册研究CameL研究取得了较好的阳性结果，您如何看待这一研究结果给临床实践带来的影响？

于金明院士：CameL研究是一项III期对照研究，纳入的所有患者都源自中国人群，因此研究的结果为中国患者的临床实践提供了坚实的证据。CameL研究探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的疗效，化疗方案为培美曲塞和卡铂，研究的主要终点是全人群的PFS以及PD-L1阳性人群的PFS。CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组，ORR为60%vs39.1%，全人群的中位PFS为11.3个月vs8.3个月，PD-L1阳性人群的中位PFS为15.2个月vs9.9个月，OS尚未成熟，但已经有获益的趋势。CameL研究结果公布于2019年WCLC，在大会上由周彩存教授进行口头报告，引起大会强烈反响。

免疫治疗作为新的治疗手段，具有独特的“拖尾效应”，给患者带来长期生存的希望。我们发现免疫治疗里面短期疗效达到PR／CR的患者长期疗效也更好，这也是免疫治疗的特点，一旦有肿瘤缓解提示长期生存也有获益。CameL研究中所有患者均源自中国人群，为中国患者的临床实践提供了坚实的证据，ORR达到60%，意味着更多的患者达到了CR／PR，从而给更多的患者带来生存获益，该研究中位PFS达到11.3个月，显著超越了化疗，为患者带来了更长的生存获益，和同类其他免疫治疗相比表现优异。基于CameL研究的结果卡瑞利珠单抗联合化疗已经取得了EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC一线治疗的适应症，也进入了指南，成为了这一人群的新的标准治疗。

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论坛报：目前，肺癌领域已开展了多项免疫联合方向的探索，您认为未来“免疫+”的联合模式将有哪些突破？

于金明院士：越来越多的免疫联合模式的研究，不断证实了免疫联合治疗可显著提高肺癌患者的生存获益，发挥强强联合作用。“免疫+”已成为免疫治疗的主要发展趋势，因此其联合模式也在不断探索中，包括免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合手术治疗、与分子靶向药物相结合、不同的免疫治疗药物相结合，从而达到“1+1≥2”的效果。

对于PD-L1高表达、低表达甚至不表达的人群，免疫联合化疗都显示出了出色的疗效。对于PD-L1低表达和不表达的患者，免疫联合化疗是目前理想的治疗方案。免疫联合抗血管生成治疗不仅在EGFR突变阴性的人群中有疗效，在EGFR突变阳性的人群中也观察到了疗效，这是它与免疫单药、免疫联合化疗的一大不同，对于临床应用具有重要的指导意义。双免疫联合的治疗模式也已经开展了一些探索，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的组合取得了良好的疗效。

未来，如能在早期、早线应用免疫治疗，还将进一步提升免疫治疗效果。

“论坛报：对于不可切除的局部晚期NSCLC，免疫联合放化疗日渐成为新的治疗趋势，您对PD-1抑制剂联合放疗的应用前景有何预期？

于金明院士：长期以来，同步放化疗都是Ⅲ期不可切除的NSCLC的标准治疗模式。但近20年来，同步放化疗的疗效一直没有显著提高。近年来免疫检查点抑制剂在晚期肺癌中的地位不断提升，临床前及临床研究也证实了放疗与免疫检查点治疗具有协同作用。

免疫治疗与放疗的联合使用有很好的理论基础。放射治疗能够引起肿瘤局部微环境的改变，促进肿瘤抗原的释放和递呈，为免疫检查点抑制剂提供理想的使用机会，产生正向、相加的抗肿瘤作用，从而实现对肿瘤更好的控制。

临床试验开展方面，肺癌领域放疗联合免疫治疗已取得初步成绩。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的PACIFIC研究探索了经含铂方案为基础的放化疗治疗后，疾病未进展的III期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。该研究结果显示，在同步放化疗后采用免疫治疗药物维持治疗，将为患者带来长期临床获益。

随着全球越来越多放疗联合免疫临床研究的开展，我国学者也在开展相似的研究，探索放疗联合免疫治疗的疗效、联合顺序、以及联合剂量。相信未来，PD-1抑制剂联合放疗在肺癌领域必将有广阔应用前景，为临床实践提供更多证据。

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论坛报：肿瘤免疫治疗如今已成为主流的肿瘤治疗方案之一，在多种免疫治疗药物进入临床的情势下，临床医生应如何抉择？

于金明院士：免疫治疗药物的规范化应用和推广应综合考虑循证证据、适应症范围以及指南推荐意见等多方因素。

循证医学证据：临床研究的数据是药物疗效最科学的评价，我们应选择疗效最好，临床获益最大的药物来治疗患者。我国自主创新的免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗III期CameL研究，在各项临床疗效评价指标中均完胜当前的标准一线化疗方案

适应症推广：伴随着免疫检查点抑制剂适应症的丰富以及未来更多适应症的拓展，肿瘤的免疫治疗应充分考虑适应症范围内使用，这是规范化治疗的必经之路。

指南推荐：近几年的中国指南从中国人群特征出发，纳入了许多中国原研药物，并占据高级别的地位。2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，卡瑞利珠单抗以1A类证据级别被推荐用于晚期无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

论坛报：肿瘤免疫治疗近10年间取得了飞速发展。目前，您认为中国肿瘤免疫治疗领域面临着怎样的机遇与挑战?

于金明院士：一方面，随着免疫治疗普及程度的不断提高，医生和患者对其接受度也在不断提升；另一方面，国家对于创新肿瘤药的支持力度不断加大，中国临床研究的科研水平在快速提升，越来越多的免疫治疗研究成果被国际杂志刊登。以恒瑞医药为代表的中国本土药企近年来不断加大研发投入，让我国也有了比肩国外的免疫治疗新药。

既面临机遇，当然也面临着挑战

对于免疫治疗的研究，我国起步较晚，整体研究水平、研发投入与国外还存在一定差距；

目前我国大多数免疫治疗的临床研究布局主要集中在中国，国际多中心临床试验项目还较少，许多优秀的创新药还未被纳入国际的临床诊疗指南或推荐中；

免疫治疗的规范化还有待加强，指南等规范化诊疗文件在临床实践中的应用还有待进一步强调。

总览现状，展望未来，要推动中国的抗肿瘤免疫治疗发展，应合政府、企业、行业组织、医生、患者众人之力，相互配合，携手共进，方能开辟我国抗肿瘤免疫治疗新局面。

“POWER60更强免疫源自恒瑞，祝贺卡瑞利珠单抗肺癌适应症获批，期待卡瑞利珠单抗惠及更多中国患者，敬请期待7月25日，卡瑞利珠单抗肺癌上市会”。